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?

第1部分：生存分析簡介?

本演示文稿將介紹生存分析 ，參考：

?

Clark, T., Bradburn, M., Love, S., & Altman, D. (2003). Survival analysis part I: Basic concepts and first analyses. 232-238. ISSN 0007-0920.

我們今天將使用的一些軟件包包括：

• lubridate

• survival

• survminer

1. library(survival)

2. library(survminer)

3. library(lubridate)

什么是生存數(shù)據(jù)？

事件時(shí)間數(shù)據(jù)由不同的開始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間組成。

癌癥的例子

• 從手術(shù)到死亡的時(shí)間

• 從治療開始到進(jìn)展的時(shí)間

• 從響應(yīng)到復(fù)發(fā)的時(shí)間

其他領(lǐng)域的例子

事件發(fā)生時(shí)間數(shù)據(jù)在許多領(lǐng)域都很常見，包括但不限于

• 從艾滋病毒感染到艾滋病發(fā)展的時(shí)間

• 心臟病發(fā)作的時(shí)間

• 藥物濫用發(fā)生的時(shí)間

• 機(jī)器故障時(shí)間

生存分析別名

由于生存分析在許多其他領(lǐng)域很常見，因此也有其他名稱

• 可靠性分析

• 持續(xù)時(shí)間分析

• 事件歷史分析

• 事件發(fā)生時(shí)間分析

肺數(shù)據(jù)集

數(shù)據(jù)包含來自北中部癌癥治療組的晚期肺癌患者。今天我們將用來演示方法的一些變量包括

• 時(shí)間：以天為單位的生存時(shí)間

• 狀態(tài)：審查狀態(tài)1 =審查，2 =失效

• 性別：男= 1女= 2

什么是審查？

?

RICH JT，NEELY JG，PANIELLO RC，VOELKER CCJ，NUSSENBAUM B，WANG EW。理解KAPLAN-MEIER曲線的實(shí)用指南。耳鼻咽喉頭頸外科：美國耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會(huì)官方雜志。2010; 143（3）：331-336。doi：10.1016 / j.otohns.2010.05.007。

審查類型

某個(gè)主題可能由于以下原因而被審查：

• 后續(xù)損失

• 退出研究

• 固定學(xué)習(xí)期結(jié)束前沒有活動(dòng)

具體來說，這些是審查的示例。

?

審查生存數(shù)據(jù)

?

在此示例中，我們將如何計(jì)算10年無事件的比例？

受試者2、3、5、6、8、9和10?在10年時(shí)都是無事件的。受試者4和7?在10年之前發(fā)生了該事件。主題1?在10年之前已被審查，因此我們不知道他們是否在10年之前有此事件-我們?nèi)绾螌⒃撝黝}納入我們的估計(jì)中？

分配隨訪時(shí)間

• 受審查的主題仍會(huì)提供信息，因此必須適當(dāng)?shù)匕诜治鲋?/p>

• 隨訪時(shí)間的分布存在偏差，在接受檢查的患者和有事件的患者之間可能有所不同

生存數(shù)據(jù)的組成部分

對于主題ii：

1. 活動(dòng)時(shí)間TiTi

2. 審查時(shí)間CiCi

3. 事件指標(biāo)δiδi：

• 1，如果觀察到的事件（即??Ti≤CiTi≤Ci）

• 如果檢查，則為0（即??Ti>CiTi>Ci）

4. 觀測時(shí)間Yi=min(Ti,Ci)Yi=min(Ti,Ci)

lung數(shù)據(jù)中提供了觀察時(shí)間和事件指示

• 時(shí)間：以天為單位的生存時(shí)間（YiYi）

• 狀態(tài)：審查狀態(tài)1 =審查，2 =死亡（δiδi）

?

在R中處理日期

數(shù)據(jù)通常帶有開始日期和結(jié)束日期，而不是預(yù)先計(jì)算的生存時(shí)間。第一步是確保將這些格式設(shè)置為R中的日期。

讓我們創(chuàng)建一個(gè)小的示例數(shù)據(jù)集，其中sx_date包含手術(shù)日期和last_fup_date上次隨訪日期的變量。

1. date_ex <-

2. tibble(

3. sx_date = c("2007-06-22", "2004-02-13", "2010-10-27"),

4. last_fup_date = c("2017-04-15", "2018-07-04", "2016-10-31")

5. )

6. 


7. date_ex

1. ## # A tibble: 3 x 2

2. ## ? sx_date ? ?last_fup_date

3. ## ? <chr> ? ? ?<chr>

4. ## 1 2007-06-22 2017-04-15

5. ## 2 2004-02-13 2018-07-04

6. ## 3 2010-10-27 2016-10-31

我們看到它們都是字符變量，通常都是這種情況，但是我們需要將它們格式化為日期。

格式化日期-基數(shù)R

1. date_ex %>%

2. mutate(

3. sx_date = as.Date(sx_date, format = "%Y-%m-%d"),

4. last_fup_date = as.Date(last_fup_date, format = "%Y-%m-%d")

5. )

1. ## # A tibble: 3 x 2

2. ## ? sx_date ? ?last_fup_date

3. ## ? <date> ? ? <date>

4. ## 1 2007-06-22 2017-04-15

5. ## 2 2004-02-13 2018-07-04

6. ## 3 2010-10-27 2016-10-31

• 請注意，R格式必須包含分隔符和符號。例如，如果您的日期格式為m / d / Y，則需要format = "%m/%d/%Y"

• ?

格式化日期-lubridate程序包

我們還可以使用該lubridate包來格式化日期。在這種情況下，請使用ymd功能

1. date_ex %>%

2. mutate(

3. sx_date = ymd(sx_date),

4. last_fup_date = ymd(last_fup_date)

5. )

1. ## # A tibble: 3 x 2

2. ## ? sx_date ? ?last_fup_date

3. ## ? <date> ? ? <date>

4. ## 1 2007-06-22 2017-04-15

5. ## 2 2004-02-13 2018-07-04

6. ## 3 2010-10-27 2016-10-31

• 請注意，與基本R選項(xiàng)不同，不需要指定分隔符

• ?

計(jì)算生存時(shí)間?

現(xiàn)在日期已格式化，我們需要以某些單位（通常是幾個(gè)月或幾年）計(jì)算開始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間之間的差。在base中R，用于difftime計(jì)算兩個(gè)日期之間的天數(shù)，然后使用將其轉(zhuǎn)換為數(shù)字值as.numeric。然后將除以365.25年的平均天數(shù)轉(zhuǎn)換為年。

1. date_ex %>%

2. mutate(

3. os_yrs =

4. as.numeric(

5. difftime(last_fup_date,

6. sx_date,

7. units = "days")) / 365.25

8. )

1. ## # A tibble: 3 x 3

2. ## ? sx_date ? ?last_fup_date os_yrs

3. ## ? <date> ? ? <date> ? ? ? ? <dbl>

4. ## 1 2007-06-22 2017-04-15 ? ? ?9.82

5. ## 2 2004-02-13 2018-07-04 ? ? 14.4

6. ## 3 2010-10-27 2016-10-31 ? ? ?6.01

計(jì)算生存時(shí)間?

?操作員可以%--%指定一個(gè)時(shí)間間隔，然后使用將該時(shí)間間隔轉(zhuǎn)換為經(jīng)過的秒數(shù)as.duration，最后除以dyears(1)，將其轉(zhuǎn)換為年數(shù)，從而得出一年中的秒數(shù)。

1. ## # A tibble: 3 x 3

2. ## ? sx_date ? ?last_fup_date os_yrs

3. ## ? <date> ? ? <date> ? ? ? ? <dbl>

4. ## 1 2007-06-22 2017-04-15 ? ? ?9.82

5. ## 2 2004-02-13 2018-07-04 ? ? 14.4

6. ## 3 2010-10-27 2016-10-31 ? ? ?6.02

• ?

事件標(biāo)標(biāo)

對于生存數(shù)據(jù)的組成部分，我提到了事件指示器：

事件指標(biāo)δiδi：

• 1，如果觀察到的事件（即??Ti≤CiTi≤Ci）

• ?如果檢查，則為0（即??Ti>CiTi>Ci）

?在lung數(shù)據(jù)中，我們有：

• 狀態(tài)：審查狀態(tài)1 =審查，2 =失效

生存函數(shù)

受試者可以存活超過指定時(shí)間的概率

?

S(t)=Pr(T>t)=1?F(t)S(t)=Pr(T>t)=1?F(t)

?

S(t)S(t)：生存函數(shù)F(t)=Pr(T≤t)F(t)=Pr(T≤t)：累積分布函數(shù)

理論上，生存函數(shù)是平滑的；在實(shí)踐中，我們以離散的時(shí)間尺度觀察事件。

生存概率

• 生存概率在某個(gè)時(shí)間，S(t)S(t)，是存活超過該時(shí)間，考慮到個(gè)體已存活剛剛在此之前，時(shí)間的條件概率。

• 可以估計(jì)為當(dāng)時(shí)活著但沒有損失的隨訪患者人數(shù)除以當(dāng)時(shí)的活著患者人數(shù)

• 生存概率的Kaplan-Meier估計(jì)是這些條件概率的乘積

• 在時(shí)間0，生存概率為1，即??S(t0)=1S(t0)=1

創(chuàng)建生存對象

Kaplan-Meier方法是估計(jì)生存時(shí)間和概率的最常用方法。這是一種非參數(shù)方法，可產(chǎn)生階躍函數(shù)，每次事件發(fā)生時(shí)，階躍下降。

• ?創(chuàng)建一個(gè)生存對象。對于每個(gè)主題，將有一個(gè)條目作為生存時(shí)間，+如果主題是經(jīng)過審查的，則后面跟一個(gè)。讓我們看一下前10個(gè)觀察值：

## ?[1] ?306 ? 455 ?1010+ ?210 ? 883 ?1022+ ?310 ? 361 ? 218 ? 166

用Kaplan-Meier方法估算生存曲線

• 該survfit函數(shù)根據(jù)公式創(chuàng)建生存曲線。讓我們?yōu)檎麄€(gè)同類群組生成總體生存曲線，將其分配給object?f1，然后查看names該對象的：

names(f1)

1. ## ?[1] "n" ? ? ? ? ?"time" ? ? ? "n.risk" ? ? "n.event" ? ?"n.censor"

2. ## ?[6] "surv" ? ? ? "std.err" ? ?"cumhaz" ? ? "std.chaz" ? "start.time"

3. ## [11] "type" ? ? ? "logse" ? ? ?"conf.int" ? "conf.type" ?"lower"

4. ## [16] "upper" ? ? ?"call"

該survfit對象將用于創(chuàng)建生存曲線的一些關(guān)鍵組件包括：

• time，其中包含每個(gè)時(shí)間間隔的起點(diǎn)和終點(diǎn)

• surv，其中包含每個(gè)對應(yīng)的生存概率?time

Kaplan-Meier圖?

現(xiàn)在， 繪制對象 獲得Kaplan-Meier圖。

1. plot(survfit(Surv(time, status) ~ 1, data = lung),

2. xlab = "Days",

3. ylab = "Overall survival probability")

?

?

• 基數(shù)R中的默認(rèn)圖顯示了具有相關(guān)置信區(qū)間（虛線）的階躍函數(shù)（實(shí)線）

• 水平線代表間隔的生存時(shí)間

• 時(shí)間間隔由事件終止

• 垂直線的高度顯示累積概率的變化

• 帶有刻度線的經(jīng)過審查的觀察結(jié)果會(huì)減少間隔之間的累積生存期。?

Kaplan-Meier圖?

?建立在上ggplot2，并可用于創(chuàng)建Kaplan-Meier圖。

• 默認(rèn)圖??帶相關(guān)置信帶（陰影區(qū)域）的階躍函數(shù)（實(shí)線）。

• 默認(rèn)情況下，顯示了被檢查患者的刻度線，在此示例中，該刻度線本身有些模糊，可以使用選項(xiàng)將其取消?censor = FALSE

估計(jì)xx年生存

生存分析中經(jīng)常需要關(guān)注的一個(gè)數(shù)量是生存超過一定數(shù)量（xx）年的概率。

例如，要估算生存到11年的可能性?

1. ## Call: survfit(formula = Surv(time, status) ~ 1, data = lung)

2. ##

3. ## ?time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI

4. ## ? 365 ? ? 65 ? ? 121 ? ?0.409 ?0.0358 ? ? ? ?0.345 ? ? ? ?0.486

我們發(fā)現(xiàn)本研究中11年生存的機(jī)率是41％。

同時(shí)顯示95％置信區(qū)間的相關(guān)上下限。

xx年生存率和生存曲線

?11年存活率概率為在y軸上的點(diǎn)對應(yīng)于11一年x軸的生存曲線。

Xx年生存率常常被錯(cuò)誤估計(jì)

如果 使用“天真”的估計(jì)會(huì)怎樣？

228名患者中的121名到1年時(shí)死亡，因此：

?

-當(dāng) 忽略42名患者在1年之前受到檢查的事實(shí)時(shí)， 會(huì)錯(cuò)誤估計(jì)1個(gè)1個(gè)年生存率。?

?

• ?正確的估計(jì)生存概率-年為41％。

忽略審查對xx年生存的影響

• 想象兩個(gè)研究，每個(gè)研究228個(gè)主題。每個(gè)研究中有165人死亡。一個(gè)沒有檢查（橙色線），63個(gè)病人被另一個(gè)（藍(lán)色線）檢查

• 忽略審查會(huì)導(dǎo)致總體生存概率被高估，因?yàn)楸粚彶榈氖茉囌邇H在部分隨訪時(shí)間內(nèi)提供信息，然后落入風(fēng)險(xiǎn)范圍之外，從而降低了生存的累積概率

?

估計(jì)中位生存時(shí)間

生存分析中經(jīng)常需要關(guān)注的另一個(gè)數(shù)量是平均生存時(shí)間，我們使用中位數(shù)對其進(jìn)行量化。預(yù)計(jì)生存時(shí)間不會(huì)呈正態(tài)分布，因此平均值不是適當(dāng)?shù)目偨Y(jié)。

?

1. ## Call: survfit(formula = Surv(time, status) ~ 1, data = lung)

2. ##

3. ## ? ? ? n ?events ?median 0.95LCL 0.95UCL

4. ## ? ? 228 ? ? 165 ? ? 310 ? ? 285 ? ? 363

我們看到中位生存時(shí)間為310天。還會(huì)顯示95％置信區(qū)間的上限和下限。

中位生存時(shí)間和生存曲線

中位生存時(shí)間是生存概率為0.50?

中位生存率常常被錯(cuò)誤估計(jì)

?總結(jié)165例死亡患者的中位生存時(shí)間

1. ## ? median_surv

2. ## 1 ? ? ? ? 226

• 當(dāng) 忽略被檢查患者也有助于隨訪的事實(shí)時(shí)， 會(huì)得出錯(cuò)誤的估計(jì)中值生存時(shí)間226天。

• ?正確的中位生存時(shí)間估計(jì)是310天。

忽略審查對中位數(shù)生存率的影響

• 忽略審查會(huì)造成人為降低的生存曲線，因?yàn)榕懦耸軐彶榛颊哓暙I(xiàn)的隨訪時(shí)間（紫色線）

• 數(shù)據(jù)的真實(shí)生存曲線以lung藍(lán)色顯示，以進(jìn)行比較

比較各組之間的生存時(shí)間

• 我們可以使用對數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行組間重要性檢驗(yàn)

• 對數(shù)秩檢驗(yàn)在整個(gè)隨訪時(shí)間內(nèi)平均權(quán)衡觀察結(jié)果，是比較組間生存時(shí)間的最常用方法

• 根據(jù)研究問題，有些版本可能會(huì)更重視早期或后期的隨訪，可能更合適?

我們使用 函數(shù)獲得對數(shù)秩p值。例如，我們可以根據(jù)lung數(shù)據(jù)中的性別測試是否存在生存時(shí)間差異

1. ## Call:

2. ##

3. ## ? ? ? ? N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V

4. ## sex=1 138 ? ? ?112 ? ? 91.6 ? ? ?4.55 ? ? ?10.3

5. ## sex=2 ?90 ? ? ? 53 ? ? 73.4 ? ? ?5.68 ? ? ?10.3

6. ##

7. ## ?Chisq= 10.3 ?on 1 degrees of freedom, p= 0.001

從survdiff對象中提取信息

從 結(jié)果中提取p值?

1 - pchisq(sd$chisq, length(sd$n) - 1)## [1] 0.001311165

?返回格式化的p值

## [1] 0.001

Cox回歸模型

我們可能想量化單個(gè)變量的效應(yīng)大小，或者將多個(gè)變量包括在回歸模型中以說明多個(gè)變量的效應(yīng)。

Cox回歸模型是半?yún)?shù)模型，可用于擬合具有生存結(jié)果的單變量和多變量回歸模型。

?

?

h(t)h(t)：危險(xiǎn)或事件發(fā)生的瞬時(shí)速率h0(t)h0(t)：基本基準(zhǔn)危險(xiǎn)

該模型的一些關(guān)鍵假設(shè)：

• 非信息審查

• 比例危險(xiǎn)

注意：也可以使用用于生存結(jié)果的參數(shù)回歸模型，但是本培訓(xùn)將不涉及這些模型。

我們可以使用coxph函數(shù)擬合生存數(shù)據(jù)的回歸模型，該函數(shù)Surv在左側(cè)使用一個(gè)對象，而在右側(cè)具有用于回歸公式的標(biāo)準(zhǔn)語法R。

1. ## Call:

2. ##

3. ## ? ? ? ?coef exp(coef) se(coef) ? ? ?z ? ? ? p

4. ## sex -0.5310 ? ?0.5880 ? 0.1672 -3.176 0.00149

5. ##

6. ## Likelihood ratio test=10.63 ?on 1 df, p=0.001111

7. ## n= 228, number of events= 165

格式化Cox回歸結(jié)果

?我們可以看到輸出的整潔版本broom：

?

或使用

危險(xiǎn)比

• 來自Cox回歸模型的關(guān)注數(shù)量是危險(xiǎn)比（HR）。HR表示在任何特定時(shí)間點(diǎn)兩組之間的危險(xiǎn)比率。

• HR被解釋為感興趣事件中那些仍處于事件風(fēng)險(xiǎn)中的事件的瞬時(shí)發(fā)生率。?

• 如果您有一個(gè)回歸參數(shù)ββ（來自estimate我們的列coxph），則HR =?經(jīng)驗(yàn)值（β）經(jīng)驗(yàn)值?（β）。

• HR <1表示死亡危險(xiǎn)降低，而HR> 1表示死亡危險(xiǎn)增加。

• 因此，我們的HR = 0.59意味著在任何給定時(shí)間，女性死亡的人數(shù)大約是男性的0.6倍。

?

第2部分：地標(biāo)分析和時(shí)間相關(guān)協(xié)變量

在第1部分中，我們介紹了使用對數(shù)秩檢驗(yàn)和Cox回歸來檢驗(yàn)感興趣的協(xié)變量與生存結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)。

??

示例：腫瘤反應(yīng)

示例：從治療開始就測量總生存期，關(guān)注的是對治療的完全反應(yīng)與生存之間的關(guān)聯(lián)。

• Anderson等人（JCO，1983）描述了在這種情況下，為什么傳統(tǒng)方法（如對數(shù)秩檢驗(yàn)或Cox回歸）偏向于響應(yīng)者，并提出了劃時(shí)代的方法。

• 界標(biāo)方法中的零假設(shè)是，從界標(biāo)生存的過程不依賴于界標(biāo)的響應(yīng)狀態(tài)。

Anderson, J., Cain, K., & Gelber, R. (1983). Analysis of survival by tumor response. Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 1(11), 710-9.

其他例子

癌癥研究中可能尚未關(guān)注的其他一些可能的協(xié)變量包括：

• 移植失敗

• 移植物抗宿主病

• 第二次切除

• 輔助治療

• 合規(guī)

• 不良事件

示例數(shù)據(jù)?

137例骨髓移植患者的數(shù)據(jù)。 變量包括：

• T1?死亡時(shí)間或最后一次隨訪時(shí)間（天）

• delta1死亡指標(biāo)；1死0活

• TA?急性移植物抗宿主病的時(shí)間（以天為單位）

• deltaA急性移植物抗宿主病指標(biāo)；1-發(fā)展為急性移植物抗宿主病，0-從未發(fā)展為急性移植物抗宿主病

讓我們加載數(shù)據(jù)以供整個(gè)示例使用

地標(biāo)法

1. 選擇基線之后的固定時(shí)間作為界標(biāo)時(shí)間。注意：應(yīng)在檢查數(shù)據(jù)之前根據(jù)臨床信息進(jìn)行操作

2. 那些人群的子集至少跟蹤到里程碑時(shí)間。注意：請務(wù)必在地標(biāo)時(shí)間之前報(bào)告由于關(guān)注或?qū)彶槭录懦奶柎a。

3. 計(jì)算具有里程碑意義的時(shí)間，并應(yīng)用傳統(tǒng)的對數(shù)秩檢驗(yàn)或Cox回歸

在BMT數(shù)據(jù)感興趣的是急性移植物抗宿主?。╝GVHD）和存活之間的關(guān)聯(lián)。但是aGVHD是在移植后進(jìn)行評估的，這是我們的基線，也就是后續(xù)隨訪的開始時(shí)間。

步驟1選擇地標(biāo)時(shí)間

通常，aGVHD發(fā)生在移植后的前90天內(nèi)，因此我們使用90天的界標(biāo)。

人們對急性移植物抗宿主?。╝GVHD）與生存之間的關(guān)系感興趣。但是aGVHD是在移植后進(jìn)行評估的，這是我們的基線，也就是后續(xù)隨訪的開始時(shí)間。

第2步：至少跟蹤到里程碑時(shí)間之前的人群的子集

這將我們的樣本量從137減少到122。

• 所有15位被排除的患者均在90天里程碑之前死亡

人們對急性移植物抗宿主?。╝GVHD）與生存之間的關(guān)系感興趣。但是aGVHD是在移植后進(jìn)行評估的，這是我們的基線，也就是后續(xù)隨訪的開始時(shí)間。

步驟3根據(jù)地標(biāo)計(jì)算隨訪時(shí)間，并應(yīng)用傳統(tǒng)方法。

使用BMT數(shù)據(jù)的Cox回歸界標(biāo)示例

在Cox回歸中， 可以使用中的subset選項(xiàng)coxph來排除那些在標(biāo)志性時(shí)間內(nèi)沒有被隨訪的患者

時(shí)間相關(guān)協(xié)變量

界標(biāo)分析的替代方法是合并時(shí)間相關(guān)的協(xié)變量。這可能更適合

• 協(xié)變量的值隨時(shí)間變化

• 沒有明顯的里程碑時(shí)間

時(shí)間相關(guān)協(xié)變量數(shù)據(jù)設(shè)置

對時(shí)間相關(guān)協(xié)變量的分析R需要建立特殊的數(shù)據(jù)集。?

BMT數(shù)據(jù)中沒有ID變量，這是創(chuàng)建特殊數(shù)據(jù)集所必需的，因此請創(chuàng)建一個(gè)名為的變量my_id。

將tmerge函數(shù)與event和函數(shù)一起使用tdc可創(chuàng)建特殊數(shù)據(jù)集。

• tmerge?為每個(gè)患者的不同協(xié)變量值創(chuàng)建一個(gè)具有多個(gè)時(shí)間間隔的長數(shù)據(jù)集

• event?創(chuàng)建新的事件指示器，以與新創(chuàng)建的時(shí)間間隔一致

• tdc?創(chuàng)建與時(shí)間相關(guān)的協(xié)變量指標(biāo)，以與新創(chuàng)建的時(shí)間間隔一致

時(shí)間相關(guān)協(xié)變量-單例患者

要了解其作用，讓我們看一下前5名患者的數(shù)據(jù)。

1. ## ? my_id ? T1 delta1 ? TA deltaA

2. ## 1 ? ? 1 2081 ? ? ?0 ? 67 ? ? ?1

3. ## 2 ? ? 2 1602 ? ? ?0 1602 ? ? ?0

4. ## 3 ? ? 3 1496 ? ? ?0 1496 ? ? ?0

5. ## 4 ? ? 4 1462 ? ? ?0 ? 70 ? ? ?1

6. ## 5 ? ? 5 1433 ? ? ?0 1433 ? ? ?0

這些相同患者的新數(shù)據(jù)集?

1. ## ? my_id ? T1 delta1 id tstart tstop death agvhd

2. ## 1 ? ? 1 2081 ? ? ?0 ?1 ? ? ?0 ? ?67 ? ? 0 ? ? 0

3. ## 2 ? ? 1 2081 ? ? ?0 ?1 ? ? 67 ?2081 ? ? 0 ? ? 1

4. ## 3 ? ? 2 1602 ? ? ?0 ?2 ? ? ?0 ?1602 ? ? 0 ? ? 0

5. ## 4 ? ? 3 1496 ? ? ?0 ?3 ? ? ?0 ?1496 ? ? 0 ? ? 0

6. ## 5 ? ? 4 1462 ? ? ?0 ?4 ? ? ?0 ? ?70 ? ? 0 ? ? 0

7. ## 6 ? ? 4 1462 ? ? ?0 ?4 ? ? 70 ?1462 ? ? 0 ? ? 1

8. ## 7 ? ? 5 1433 ? ? ?0 ?5 ? ? ?0 ?1433 ? ? 0 ? ? 0

時(shí)間相關(guān)協(xié)變量-Cox回歸

現(xiàn)在，我們可以分析這個(gè)時(shí)間依賴性協(xié)照常使用Cox回歸與coxph?

摘要

我們發(fā)現(xiàn)，使用標(biāo)志性分析或時(shí)間依賴性協(xié)變量，急性移植物抗宿主病與死亡無顯著相關(guān)性。

通常，人們會(huì)希望使用地標(biāo)分析對單個(gè)協(xié)變量進(jìn)行可視化， 使用帶有時(shí)間相關(guān)協(xié)變量的Cox回歸進(jìn)行單變量和多變量建模。

第3部分：競爭風(fēng)險(xiǎn)

?

?

什么是競爭風(fēng)險(xiǎn)？

當(dāng)對象在事件發(fā)生時(shí)間設(shè)置中發(fā)生多個(gè)可能的事件時(shí)

例子：

• 復(fù)發(fā)

• 因疾病死亡

• 因其他原因死亡

• 治療反應(yīng)

在任何給定的研究中，所有這些（或其中一些 以及其他）可能都是可能的事件。

所以有什么問題？

事件時(shí)間之間未觀察到的依賴性是導(dǎo)致需要特殊考慮的基本問題。

例如，可以想象復(fù)發(fā)的患者更有可能死亡，因此復(fù)發(fā)時(shí)間和死亡時(shí)間將不是獨(dú)立事件。

競爭風(fēng)險(xiǎn)的背景

存在多種潛在結(jié)果時(shí)的兩種分析方法：

1. 給定事件的特定于原因的危險(xiǎn)：這表示未因其他事件而失敗的事件中事件的每單位時(shí)間的發(fā)生率

2. 給定事件的累積發(fā)生率：這表示事件每單位時(shí)間的發(fā)生率以及競爭事件的影響

這些方法中的每一種都可能僅闡明數(shù)據(jù)的一個(gè)重要方面，而有可能使其他方面難以理解，因此所選的方法應(yīng)取決于感興趣的問題。

?黑色素瘤數(shù)據(jù)示例

?它包含變量：

• time?生存時(shí)間以天為單位，可能經(jīng)過審查。

• status?1例死于黑色素瘤，2例存活，3例因其他原因死亡。

• sex?1 =男性，0 =女性。

• age?年歲。

• year?操作。

• thickness?腫瘤厚度（毫米）。

• ulcer?1 =存在，0 =不存在。

黑色素瘤數(shù)據(jù)的累積發(fā)生率

?在競爭風(fēng)險(xiǎn)的背景下估算累積發(fā)生率。

?

1. ## Estimates and Variances:

2. ## $est

3. ## ? ? ? ? ? 1000 ? ? ? 2000 ? ? ? 3000 ? ? ?4000 ? ? ?5000

4. ## 1 1 0.12745714 0.23013963 0.30962017 0.3387175 0.3387175

5. ## 1 3 0.03426709 0.05045644 0.05811143 0.1059471 0.1059471

6. ##

7. ## $var

8. ## ? ? ? ? ? ? 1000 ? ? ? ? 2000 ? ? ? ? 3000 ? ? ? ?4000 ? ? ? ?5000

9. ## 1 1 0.0005481186 0.0009001172 0.0013789328 0.001690760 0.001690760

10. ## 1 3 0.0001628354 0.0002451319 0.0002998642 0.001040155 0.001040155

繪制累積發(fā)生率-基數(shù)R

生成 默認(rèn)值的基本圖。

1. 


2. plot(ci_fit)

?

繪制累積發(fā)生率?

?

• ?

比較組之間的累積發(fā)生率

?用于組間測試。

例如，Melanoma根據(jù)ulcer潰瘍的存在與否比較結(jié)果。測試結(jié)果可以在中找到Tests。

1. 


2. ci_ulcer[["Tests"]]

1. ## ? ? ? ?stat ? ? ? ? ? pv df

2. ## 1 26.120719 3.207240e-07 ?1

3. ## 3 ?0.158662 6.903913e-01 ?1

按組繪制累積發(fā)生率?

按組繪制累積發(fā)生率-手動(dòng)

請注意，我個(gè)人發(fā)現(xiàn)該ggcompetingrisks功能缺少自定義功能，尤其是與相比ggsurvplot。我通常會(huì)自己做圖，首先創(chuàng)建cuminc擬合結(jié)果的整潔數(shù)據(jù)集，然后再繪制結(jié)果。有關(guān)底層代碼的詳細(xì)信息，請參見此演示文稿的

繪制單個(gè)事件類型?

通常，只有一種類型的事件會(huì)引起人們的興趣，盡管我們?nèi)砸紤]競爭事件。在那種情況下，感興趣的事件可以單獨(dú)繪制。同樣，我首先通過創(chuàng)建cuminc擬合結(jié)果的整潔數(shù)據(jù)集，然后繪制結(jié)果來手動(dòng)執(zhí)行此操作。有關(guān)底層代碼的詳細(xì)信息，請參見此演示文稿的源代碼。

在風(fēng)險(xiǎn)表中添加數(shù)字

您可能想將風(fēng)險(xiǎn)表的數(shù)量添加到累積發(fā)生率圖中，而據(jù)我所知，沒有簡單的方法可以做到這一點(diǎn)。請參閱此演示文稿的源代碼中的一個(gè)示例

1. 
   ?

競爭風(fēng)險(xiǎn)回歸

兩種方法：

1. 特定原因風(fēng)險(xiǎn)

• 當(dāng)前沒有事件的受試者中給定事件類型的瞬時(shí)發(fā)生率

• 使用Cox回歸估算?

2. Subdistribution子分布風(fēng)險(xiǎn)

• 給定類型事件在沒有經(jīng)歷過此類事件的受試者中的瞬時(shí)發(fā)生率

• 使用Fine-Gray回歸估算?

黑色素瘤數(shù)據(jù)中的競爭風(fēng)險(xiǎn)回歸-子分布風(fēng)險(xiǎn)法Subdistribution

假設(shè)我們有興趣研究年齡和性別對黑色素瘤死亡的影響，而其他原因的死亡則是競爭事件。

?

• crr?需要指定協(xié)變量作為矩陣

• 如果 關(guān)注多個(gè)事件，則可以使用failcode選項(xiàng)請求其他事件的結(jié)果，默認(rèn)情況下會(huì)返回failcode = 1

1. 


2. 


3. shr_fit

1. ## convergence: ?TRUE

2. ## coefficients:

3. ## ? ? sex ? ? age

4. ## 0.58840 0.01259

5. ## standard errors:

6. ## [1] 0.271800 0.009301

7. ## two-sided p-values:

8. ## ?sex ?age

9. ## 0.03 0.18

在上一個(gè)示例中，sex和和age均被編碼為數(shù)字變量。 如果存在字符變量，則必須使用model.matrix

格式化來自crr的結(jié)果

或當(dāng)前crr不支持的輸出。?

黑色素瘤數(shù)據(jù)中的競爭風(fēng)險(xiǎn)回歸-因果分析

審查所有沒有引起關(guān)注的對象，在這種情況下是由于黑色素瘤死亡，并且照常使用coxph。因此，現(xiàn)在對因其他原因死亡的患者進(jìn)行針對特定原因的風(fēng)險(xiǎn)評估方法以應(yīng)對競爭風(fēng)險(xiǎn)。

?

第4部分：高級主題

?涵蓋的內(nèi)容

• 生存分析的基礎(chǔ)知識，包括Kaplan-Meier生存函數(shù)和Cox回歸

• 地標(biāo)分析和時(shí)間相關(guān)協(xié)變量

• 競爭風(fēng)險(xiǎn)分析的累積發(fā)生率和回歸

還有什么？

可能會(huì)出現(xiàn)很多零碎的東西 ：

1. 評估比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)

2. 生存率繪制平滑的生存圖XX

3. 有條件的生存

評估比例風(fēng)險(xiǎn)

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型的一個(gè)假設(shè)是，在整個(gè)隨訪過程中，風(fēng)險(xiǎn)在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都是成比例的。我們?nèi)绾螜z查數(shù)據(jù)是否符合此假設(shè)？

使用cox.zph生存包中的功能。結(jié)果有兩點(diǎn)：

1. 每個(gè)協(xié)變量的效果是否隨時(shí)間變化的假設(shè)檢驗(yàn)，以及一次所有協(xié)變量的全局檢驗(yàn)。

• 這是通過證明協(xié)變量和log（time）之間的交互作用來完成的

• 顯著的p值表示違反了比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)

2. Schoenfeld殘差圖

• 偏離零坡度線的證據(jù)表明違反了比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)

1. 


2. print(cz)

1. ## ? ? ? ? ? ?rho chisq ? ? p

2. ## sex ? ? 0.1236 2.452 0.117

3. ## age ? ?-0.0275 0.129 0.719

4. ## GLOBAL ? ? ?NA 2.651 0.266

plot(cz)

平滑的生存圖-生存分位數(shù)

有時(shí)可能想根據(jù)連續(xù)變量來可視化生存估計(jì)。 求 生存數(shù)據(jù)的分位數(shù)。默認(rèn)分位數(shù)是p = 0.5中位生存期。

• x代表事件

• o代表審查

• 該線是根據(jù)年齡的平均存活率的平滑估計(jì)

?

條件生存

有時(shí)，在已經(jīng)存活了一段時(shí)間的患者中產(chǎn)生存活率估計(jì)值很有意義。

?

Zabor, E., Gonen, M., Chapman, P., & Panageas, K. (2013). Dynamic prognostication using conditional survival estimates. Cancer, 119(20), 3589-3592.

條件生存估計(jì)

?讓我們將生存期定為6個(gè)月

1. 


2. map_df(

3. prob_times,

4. ~conditional_surv_est(

5. basekm = fit1,

6. t1 = 182.625,

7. t2 = .x)

8. ) %>%

9. mutate(months = round(prob_times / 30.4)) %>%

10. select(months, everything()) %>%

11. kable()

條件生存圖

我們還可以根據(jù)不同的生存時(shí)間長度可視化條件生存數(shù)據(jù)。?

?

所得出的曲線在我們每次進(jìn)行條件調(diào)整時(shí)都有一條生存曲線。在這種情況下，第一條線是總體生存曲線，因?yàn)樗歉鶕?jù)時(shí)間0進(jìn)行調(diào)節(jié)的。

?

?

參考文獻(xiàn)

1.R語言多元Logistic邏輯回歸 應(yīng)用案例

2.面板平滑轉(zhuǎn)移回歸(PSTR)分析案例實(shí)現(xiàn)

3.matlab中的偏最小二乘回歸（PLSR）和主成分回歸（PCR）

4.R語言泊松Poisson回歸模型分析案例

5.R語言回歸中的Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)

6.r語言中對LASSO回歸，Ridge嶺回歸和Elastic Net模型實(shí)現(xiàn)

7.在R語言中實(shí)現(xiàn)Logistic邏輯回歸

8.python用線性回歸預(yù)測股票價(jià)格

9.R語言如何在生存分析與Cox回歸中計(jì)算IDI，NRI指標(biāo)

?