精準醫(yī)學的出現(xiàn)，促進了一些新型基因突變的發(fā)現(xiàn)，這些基因突變可以在多種腫瘤中都能發(fā)現(xiàn)，為針對特定基因靶點，但不限癌種的藥物的出現(xiàn)鋪平了道路。

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這些新的藥物帶來了癌癥治療格局的轉變，正式開啟了“異病同治”的新時代。

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至2022年為止，美國FDA已批準了六種不限癌種的抗癌藥物。

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這些藥物包括兩種免疫檢查點抑制劑（多塔利單抗、帕博利珠單抗），以及四種靶向藥。

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四種靶向藥里，除了針對BRAF V600E突變實體瘤的達拉非尼 (Tafinlar) 聯(lián)合曲美替尼 (Mekinist)，還有兩種藥物專門用于治療NTRK基因融合的實體瘤。

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關于免疫檢查點抑制劑，以前已經討論過不少，但關于針對NTRK基因融合的藥物，之前討論的不多。

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這次來聊聊最近備受關注的一種針對NTRK基因融合的新型靶向藥——拉羅替尼（Larotrectinib），以及這種藥物有沒有可能用來治療脊索瘤？

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本文開頭提到，一些抗癌新藥只針對特定基因突變，不針對特定癌癥類型，拉羅替尼（Larotrectinib）正是這樣一款不挑癌種的藥物。

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Loxo Oncology公司和拜耳公司聯(lián)合推出的拉羅替尼（Larotrectinib），于2018年獲得美國FDA批準，可用于攜帶NTRK基因融合且無法手術的局部晚期或轉移的實體瘤患者。

研究表明，NTRK基因融合是實體瘤的一種致癌驅動因子。

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NTRK的全稱是神經營養(yǎng)因子受體絡氨酸激酶，NTRK基因包括三種類型: NTRK1、NTRK2、 NTRK3, 分別編碼TRKA、B、C,這三種TRK蛋白。

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NTRK基因可與其他基因發(fā)生融合，這種融合導致TRK蛋白激活，使TRK蛋白處于持續(xù)活躍的狀態(tài)，刺激細胞的生長途徑，促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

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包括拉羅替尼在內的一些小分子TRK抑制劑，作用是阻斷NTRK基因融合引起的異常信號傳導，因此可以用于治療攜帶這種基因融合的實體瘤。

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很多實體瘤中都可以發(fā)現(xiàn)NTRK基因融合現(xiàn)象。成人腫瘤中的唾液腺癌、軟組織肉瘤和甲狀腺癌，是最常見的攜帶NTRK基因融合的癌種。

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而胃腸道（結直腸癌除外）、泌尿生殖系統(tǒng)和婦科惡性腫瘤攜帶這種基因融合的比例較低或未發(fā)現(xiàn)基因融合。

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1、拉羅替尼治療實體瘤的效果如何？

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一項包含三項臨床試驗的聯(lián)合分析對拉羅替尼的臨床活性進行了研究。

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55名入組患者均為局部晚期或進展性的NTRK融合實體瘤患者（包括兒童和成人），中位隨訪時間9.4個月。根據(jù)研究結果，拉羅替尼的總緩解率（ORR）為75%。

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另一項招募了153名患者的臨床試驗，中位隨訪11.1個月后，顯示拉羅替尼的客觀緩解率高達79%。其中24名患者（16%）獲得了完全緩解，中位無進展生存期為28.3個月。

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由上述結果可見，拉羅替尼對于NTRK融合陽性的腫瘤患者來說，顯現(xiàn)出令人矚目的臨床活性。

2、哪些腫瘤攜帶NTRK基因融合？

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攜帶NTRK基因融合的腫瘤患者，才適于接受拉羅替尼治療。有哪些腫瘤攜帶NTRK基因融合？這種基因融合出現(xiàn)在實體瘤中的比例高不高？

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先說結論，NTRK基因融合的發(fā)生率一點也不高。

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根據(jù)美國FoundationCORE數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計，在295,676名腫瘤患者中，只發(fā)現(xiàn)了889例NTRK基因融合，來自于45種不同的腫瘤類型。

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也就是說，NTRK基因融合在所有實體瘤中的發(fā)生率僅為0.3％。

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不同的癌癥類型，NTRK基因融合的發(fā)生率有高有低，另外和年齡也有關系。

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隨著年齡的降低，NTRK融合的發(fā)生率隨之增加。成人(年齡≥18歲)的發(fā)生率為0.28%，兒童(年齡<18歲)的發(fā)生率為1.34%。低于5歲的兒童的NTRK融合發(fā)生率最高，為2.28%。

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在成人腫瘤中，NTRK融合陽性發(fā)生率最高的幾種癌癥分別是：唾液腺癌（2.43%）、軟組織肉瘤（1.27%）、甲狀腺癌（1.60%）、子宮肉瘤（1%）。

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兒童腫瘤中，NTRK融合陽性發(fā)生率最高的癌癥是，孤立性纖維瘤（50%）、唾液腺癌（37.50%）、乳腺腫瘤（25%）和甲狀腺癌（20%）。

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3、脊索瘤的NTRK基因融合的發(fā)生率高嗎？

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在FoundationCORE數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計中，未能找到脊索瘤攜帶NTRK融合陽性的發(fā)生率數(shù)據(jù)。

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不過，在一項包括了932名患者的骨腫瘤分類中，標明NTRK融合陽性的發(fā)生率為0.32%

。這組骨腫瘤的統(tǒng)計中是否包含脊索瘤尚不得而知。

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4、脊索瘤是否能嘗試拉羅替尼治療？

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從數(shù)據(jù)來看，即使脊索瘤攜帶NTRK基因融合，發(fā)生率也是比較低的。不過，根據(jù)去年國內發(fā)表的《NTRK臨床診療專家共識》（以下簡稱《共識》），

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《共識》的第一條就指出：對于所有的晚期成人實體瘤和兒童實體瘤患者，均建議進行NTRK基因融合檢測，并且根據(jù)不同癌種的特性采取不同的檢測策略。

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關于檢測的時間點，《共識》建議，晚期成人實體瘤和兒童實體瘤患者應在標準治療前或治療期間，考慮進行NTRK基因融合檢測。

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因此，對于病情處于進展期或晚期的脊索瘤患者，是可以進行NTRK基因融合檢測的。

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盡管對于包括脊索瘤在內絕大部分實體瘤來說，NTRK基因融合的發(fā)生率很低，然而一旦檢測出有基因融合，拉羅替尼就可能為患者帶來改善生存率的機會。

參考文獻：

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Cocco, E., Scaltriti, M., & Drilon, A. (2018). NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy.?Nature reviews Clinical oncology,?15(12), 731-747.

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Iannantuono, G. M., Riondino, S., Sganga, S., Rosenfeld, R., Guerriero, S., Carlucci, M., ... & Roselli, M. (2022). NTRK Gene Fusions in Solid Tumors and TRK Inhibitors: A Systematic Review of Case Reports and Case Series.?Journal of Personalized Medicine,?12(11), 1819.

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Westphalen, C. B., Krebs, M. G., Le Tourneau, C., Sokol, E. S., Maund, S. L., Wilson, T. R., ... & de Braud, F. (2021). Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population. NPJ Precision Oncology, 5(1), 69.