由非糖化合物（乳酸、甘油、生糖氨基酸）轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟腔蛱窃倪^程稱為糖異生。

糖異生的主要器官是肝。腎糖異生相對較弱，但長期饑餓時可增強。發(fā)生部位是細胞質(zhì)和線粒體。

反應過程：糖異生途徑與酵解途徑大多數(shù)反應是共有的、可逆的。糖異生不完全是糖酵解的逆反應。（糖酵解的三個限速步驟的逆反應由糖異生特有的關(guān)鍵酶催化）

1）丙酮酸經(jīng)丙酮酸羧化支路生成磷酸烯醇式丙酮酸。

糖異生時需要丙酮酸進入線粒體，啟動丙酮酸羧化支路。

兩步反應：第一個反應的關(guān)鍵酶是丙酮酸羧化酶，輔因子是生物素。CO2先于生物素結(jié)合，需消耗ATP；然后活化的CO2再轉(zhuǎn)移給丙酮酸生成草酰乙酸。反應在線粒體。

第二個反應的關(guān)鍵酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶。將草酰乙酸脫羧變成磷酸烯醇式丙酮酸，消耗一個高能磷酸鍵。反應在細胞質(zhì)和線粒體。

綜上，共消耗2分子ATP。

由于丙酮酸羧激酶僅位于線粒體，故細胞質(zhì)內(nèi)的丙酮酸必須進入線粒體。而磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶細胞質(zhì)和線粒體內(nèi)均有，故草酰乙酸可在線粒體中直接轉(zhuǎn)變，也可先轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)再轉(zhuǎn)變。

草酰乙酸運出線粒體的兩種方式：草酰乙酸不能直接透過線粒體內(nèi)膜。

①經(jīng)蘋果酸轉(zhuǎn)運：線粒體內(nèi)的蘋果酸脫氫酶催化，草酰乙酸——）蘋果酸；細胞質(zhì)內(nèi)的蘋果酸脫氫酶催化，蘋果酸——）草酰乙酸。此過程伴隨NADH的轉(zhuǎn)運。

②經(jīng)天冬氨酸轉(zhuǎn)運：線粒體內(nèi)的谷草轉(zhuǎn)氨酶催化。草酰乙酸——）天冬氨酸；細胞質(zhì)內(nèi)的谷草轉(zhuǎn)氨酶，天冬氨酸——）草酰乙酸。此過程無NADH轉(zhuǎn)運。

草酰乙酸由哪種方式轉(zhuǎn)運，主要取決于不同糖異生原料對供氫體的需求。

???? 1,3-二磷酸甘油酸加氫反應需要NADH+H+。

乳酸作為原料，逆反應生成丙酮酸時細胞質(zhì)就產(chǎn)生了NADH，草酰乙酸經(jīng)天冬氨酸途徑出線粒體。

丙酮酸或生糖氨基酸作為原料，所需的NADH必須由線粒體提供（來自三羧酸循環(huán)或脂肪酸β-氧化），草酰乙酸經(jīng)蘋果酸途徑出線粒體，以便將NADH運至細胞質(zhì)利用。

2）果糖-1，6-二磷酸水解為果糖-6-磷酸。

關(guān)鍵酶是果糖二磷酸酶-1。放能反應，不生成ATP。

3）葡糖-6-磷酸水解為葡萄糖。

關(guān)鍵酶是葡糖-6-磷酸酶。

糖異生的關(guān)鍵酶：丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖二磷酸酶-1、葡糖-6-磷酸酶。

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4、糖異生的調(diào)節(jié)

糖異生和糖酵解是方向相反的兩條代謝途徑，其中3個限速步驟分別由不同的酶催化底物互變，稱為底物循環(huán)。通常代謝朝酶活性強的方向進行。

?? 如果催化互變反應的兩種酶活性相等，代謝不能向任何方向推進，結(jié)果是無謂地消耗ATP而釋放熱能，形成無效循環(huán)。

要促進糖異生就必須抑制糖酵解。二者的反向調(diào)節(jié)主要是兩個底物循環(huán)。

1）第一個底物循環(huán)調(diào)節(jié)果糖-6-磷酸與果糖-1，6-二磷酸的互變。

糖酵解，反應耗能；糖異生，反應并無產(chǎn)能。

F-2,6-2P和AMP反向調(diào)節(jié)第一個底物循環(huán)。

F-2,6-2P和AMP既是磷酸果糖激酶-1的別構(gòu)激活劑，又是果糖二磷酸酶-1的別構(gòu)抑制劑。這一底物循環(huán)的調(diào)控最重要。

果糖-2，6-二磷酸是肝內(nèi)糖酵解和糖異生的主要調(diào)節(jié)信號。

胰高血糖素減少果糖-2，6-二磷酸，果糖二磷酸酶-1活性增加，糖異生增強而糖酵解減弱，肝內(nèi)糖原儲存增加。

胰島素作用相反。

2）第二個底物循環(huán)調(diào)節(jié)磷酸烯醇式丙酮酸與丙酮酸的互變。

糖酵解，反應產(chǎn)能；糖異生，反應消耗2分子ATP。

u? 丙酮酸激酶受別構(gòu)調(diào)節(jié)和磷酸化修飾。

別構(gòu)激活劑：果糖-1，6-二磷酸

別構(gòu)抑制劑：丙氨酸（饑餓時主要的糖異生原料）

胰高血糖素抑制酶活性（減少F-2,6-2P，進而減少F-1,6-2P；磷酸化丙酮酸激酶抑制其活性）

u? 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶受激素誘導的含量調(diào)節(jié)。

胰高血糖素通過cAMP迅速升高磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的mRNA水平，促進酶蛋白合成，加強糖異生。胰島素作用相反。

u? 乙酰CoA是丙酮酸羧激酶的別構(gòu)激活劑，也是丙酮酸脫氫酶復合體的別構(gòu)抑制劑。

生理意義：

1）維持血糖恒定是糖異生最重要的生理作用。

?? 腦中己糖激酶Km較低，對葡萄糖親和力較大。

2）糖異生是補充或恢復肝糖原儲備的重要途徑。

3）腎糖異生增強有利于維持酸堿平衡。預防酸中毒。

5、乳酸循環(huán)（Cori循環(huán)）：

肌收縮（尤氧供不足）通過糖酵解生成乳酸。肌內(nèi)糖異生活性低，所以乳酸通過細胞膜彌散進入血液后，再入肝，在肝內(nèi)異生為葡萄糖。葡萄糖釋入血液后又可被肌攝取，這就構(gòu)成了一個循環(huán)。

2分子乳酸異生成葡萄糖需消耗6分子ATP。

生理意義：既能回收乳酸中的能量，又可避免乳酸堆積而引起酸中毒。

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