近年來，干細胞已經(jīng)成為再生醫(yī)學領域中具有廣闊應用前景的一類細胞，且已經(jīng)有一些干細胞新藥獲批上市。除了干細胞本身，源自于干細胞的外泌體也成為了醫(yī)學界關注的熱點，為疾病的治療帶來了新思路。多項臨床前研究證明了干細胞外泌體在疾病治療領域的潛力，目前有多項關于干細胞外泌體治療疾病的臨床研究正在進行。

近日，發(fā)表于《組織與細胞》上的一篇綜述對干細胞來源的外泌體在脊髓損傷后對脊髓保護和再生的影響及其分子機制的研究進展進行了系統(tǒng)總結。

01間充質(zhì)干細胞外泌體具有強大的脊髓損傷修復能力

脊髓損傷是一個復雜的多因素過程，由于損傷后神經(jīng)系統(tǒng)再生的可能性很低，細胞替代療法一直處于修復受損神經(jīng)系統(tǒng)的再生醫(yī)學的前沿。

最近的證據(jù)表明，干細胞治療對脊髓損傷有很好的效果。其機制可能是通過釋放旁分泌因子來實現(xiàn)的。旁分泌因子是一種被稱為外泌體（MSC-EVs）的細胞外小泡所釋放的。干細胞分泌的納米級別的外泌體在減少脊髓損傷后的細胞凋亡和炎癥、促進血管生成、促進功能行為恢復等方面顯示出巨大的潛力。

在療效方面，國外某動物實驗結果顯示[2]，間充質(zhì)干細胞外泌體在降低脊髓損傷后2周的神經(jīng)炎癥水平方面與完整干細胞一樣有效，并且提供的抗瘢痕增生活性甚至比完整干細胞更強。

圖片

圖片來自文獻[2]

此外，在另一項研究中[3]，研究人員將促炎細胞因子刺激的人間充質(zhì)干細胞外泌體與未受刺激的間充質(zhì)干細胞在脊髓損傷中的治療效果進行了比較。研究結果表明，受過促炎細胞因子刺激的間充質(zhì)干細胞分離出的外泌體，在減輕神經(jīng)炎癥、促進功能恢復的作用更顯著。

與干細胞本身相比，使用干細胞衍生的外泌體有幾個優(yōu)點，例如給藥后能靶向神經(jīng)系統(tǒng)的不同區(qū)域無致瘤性和惡性轉(zhuǎn)化，不會形成血栓，能跨越血腦屏障(BBB)，低免疫原性，易于儲存和運輸，以及易于通過非侵入性給藥途徑使用[4]。

02如何制成脊髓損傷的外泌體新藥？

在2017年，國內(nèi)學者首次提出[5]全身應用間充質(zhì)干細胞外泌體可能是一種新的治療策略，通過減少細胞凋亡和炎癥以及促進血管生成來治療大鼠脊髓損傷。

在本研究中，研究人員觀察到全身應用間充質(zhì)干細胞外泌體后可促凋亡蛋白和促炎細胞因子的表達水平明顯降低，而抗凋亡蛋白和抗炎細胞因子表達水平顯著升高，此外應用間充質(zhì)干細胞外泌體后大鼠脊髓損傷面積顯著縮小并促可促進其進功能恢復。

圖片來自文獻[5]

雖然干細胞外泌體功能強大，但是如何實現(xiàn)外泌體向脊髓損傷部位的定向遷移和停留成為一大難題。

針對這個問題，一些研究人員從氧化鐵納米顆粒(IONP)處理的人間充質(zhì)干細胞中制備了含有氧化鐵納米顆粒的外泌體模擬納米囊泡(NV-IONP)[6]。結果表明，磁引導下全身注射這種納米囊泡，同樣可促進損傷脊髓血管形成，減輕損傷脊髓的炎癥反應和細胞凋亡，從而改善脊髓功能。

圖片來自文獻[6]

在我國，中科院戴建武教授團隊[7]研發(fā)了一種新型膠原支架，可特異性結合負載紫杉醇的外泌體，促進脊髓損傷后的再生修復。研究發(fā)現(xiàn)，利用該支架，可以實現(xiàn)與外泌體的特異性結合，同時對支架的機械性也沒產(chǎn)生顯著影響。使用該支架后，間充質(zhì)干細胞外泌體可促進神經(jīng)干細胞的遷移，這將促使內(nèi)源性神經(jīng)干細胞向脊髓損傷區(qū)的遷移而行使其功能。

圖片來自文獻[7]

03小結

近年來，干細胞來源的外泌體作為一種非細胞治療方法，因其強大生物學活性而備受關注。研究表明，在修復脊髓損傷療效方面，干細胞來源的外泌體與完整干細胞沒有顯著差異。然而，目前還需要更多的臨床試驗數(shù)據(jù)來證明干細胞外泌體在人類脊髓損傷中的神經(jīng)保護作用。

因此，在完成充分和高質(zhì)量的臨床前研究基礎上，未來迫切需要設計更多的臨床試驗來評估外泌體在人類脊髓損傷治療中的有效性和安全性，從而推動這種方法走向臨床應用，給脊髓損傷患者帶來全新療法。

參考文獻：

[1] Khalatbary AR. Stem cell-derived exosomes as a cell free therapy against spinal cord injury. Tissue Cell. 2021 May 25;71:101559.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34052745/

[2] Romanelli P, Bieler L, Scharler C, Pachler K, Kreutzer C, Zaunmair P, Jakubecova D, Mrowetz H, Benedetti B, Rivera FJ, Aigner L, Rohde E, Gimona M, Strunk D, Couillard-Despres S. Extracellular Vesicles Can Deliver Anti-inflammatory and Anti-scarring Activities of Mesenchymal Stromal Cells After Spinal Cord Injury. Front Neurol. 2019 Nov 29;10:1225.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31849808/

[3] Ruppert KA, Nguyen TT, Prabhakara KS, Toledano Furman NE, Srivastava AK, Harting MT, Cox CS Jr, Olson SD. Human Mesenchymal Stromal Cell-Derived Extracellular Vesicles Modify Microglial Response and Improve Clinical Outcomes in Experimental Spinal Cord Injury. Sci Rep. 2018 Jan 11;8(1):480.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29323194/

[4] El Andaloussi S, Lakhal S, M?ger I, Wood MJ. Exosomes for targeted siRNA delivery across biological barriers. Adv Drug Deliv Rev. 2013 Mar;65(3):391-7.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22921840/

[5] Huang JH, Yin XM, Xu Y, Xu CC, Lin X, Ye FB, Cao Y, Lin FY. Systemic Administration of Exosomes Released from Mesenchymal Stromal Cells Attenuates Apoptosis, Inflammation, and Promotes Angiogenesis after Spinal Cord Injury in Rats. J Neurotrauma. 2017 Dec 15;34(24):3388-3396.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28665182/

[6] Kim HY, Kumar H, Jo MJ, Kim J, Yoon JK, Lee JR, Kang M, Choo YW, Song SY, Kwon SP, Hyeon T, Han IB, Kim BS. Therapeutic Efficacy-Potentiated and Diseased Organ-Targeting Nanovesicles Derived from Mesenchymal Stem Cells for Spinal Cord Injury Treatment. Nano Lett. 2018 Aug 8;18(8):4965-4975.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29995418/

[7] Zhang L, Fan C, Hao W, Zhuang Y, Liu X, Zhao Y, Chen B, Xiao Z, Chen Y, Dai J. NSCs Migration Promoted and Drug Delivered Exosomes-Collagen Scaffold via a Bio-Specific Peptide for One-Step Spinal Cord Injury Repair. Adv Healthc Mater. 2021 Apr;10(8):e2001896.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33522126/