隨機(jī)化分組方法選擇
固定隨機(jī)化
這就是我們很熟悉的那些方法了，一個(gè)個(gè)來(lái)。
簡(jiǎn)單隨機(jī)化（simple randomization）
也就是我們最熟知的完全隨機(jī)化（complete randomization）。除了對(duì)樣本量及各組間分配比例有所要求外，簡(jiǎn)單隨機(jī)化對(duì)隨機(jī)化序列不附加任何限制。
具體的實(shí)現(xiàn)，可以有抽簽法、拋硬幣法、排序法和隨機(jī)數(shù)字表法。前兩種方法操作簡(jiǎn)單易于實(shí)現(xiàn)，適合于小樣本量，不適用于樣本量較大的分組，且有隨機(jī)過(guò)程無(wú)法重現(xiàn)的缺點(diǎn)；隨機(jī)數(shù)字表法以隨機(jī)數(shù)字表（統(tǒng)計(jì)學(xué)家根據(jù)隨機(jī)算法編制的速查表）為工具，但其分組常常不均勻；目前，醫(yī)學(xué)研究中的隨機(jī)化分組都是采用計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)生偽隨機(jī)數(shù)進(jìn)行。
區(qū)組隨機(jī)化（block randomization）
也稱均衡隨機(jī)化或限制性隨機(jī)化。與上面的簡(jiǎn)單隨機(jī)化相比，它能確保整個(gè)試驗(yàn)期間進(jìn)入各組（試驗(yàn)組 + 對(duì)照組）的受試者數(shù)基本相等（你大概要問(wèn)我為什么），避免分配進(jìn)度存在時(shí)間上的快慢差異，將偏倚降低到最小。
現(xiàn)在來(lái)具體解釋下為什么：
要采用區(qū)組隨機(jī)化，就要先確定各個(gè)區(qū)組中的樣本量，我們稱這個(gè)數(shù)量為區(qū)組長(zhǎng)度（block length），區(qū)組的長(zhǎng)度一旦確定，我們就可以根據(jù)事先確定的分組比例在各區(qū)組內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)化分組，這樣即確保了各組的受試者人數(shù)滿足我們事先的要求。
要注意的是區(qū)組長(zhǎng)度的設(shè)定。長(zhǎng)度設(shè)定得越小，分組情況越容易被猜測(cè)到，因而會(huì)產(chǎn)生偏倚。要避免這種情況，我們應(yīng)盡量避免只有兩位受試者的區(qū)組，區(qū)組長(zhǎng)度大一些可以減少分組的可預(yù)測(cè)性，但是如果中途要進(jìn)行分析，可能會(huì)產(chǎn)生由于中斷一個(gè)區(qū)組而使兩組例數(shù)有較大的差異的情況。一般來(lái)說(shuō)，區(qū)組長(zhǎng)度一般是所設(shè)組數(shù)（試驗(yàn)組 + 對(duì)照組）的 2～3 倍，常取 4～6，以適中為宜。或者，我們可以采用可變區(qū)組，即采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法中的排序法對(duì)區(qū)組中的受試者進(jìn)行分配，在每個(gè)區(qū)組內(nèi)分別按隨機(jī)數(shù)字排序，順序在前 1/2 的分到 A 組，后 1/2 的分到 B 組。
分層區(qū)組隨機(jī)化
目前的藥物臨床試驗(yàn)幾乎都采用多中心臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ剑ǘ鄠€(gè)單位研究者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行），而多中心臨床試驗(yàn)采用的隨機(jī)化分組方法主要就是分層區(qū)組隨機(jī)化法。
分層這個(gè)概念，我們都熟悉，通俗點(diǎn)說(shuō)，就是針對(duì)具體情況具體討論。我們將每一種情況當(dāng)作一層，匯集相同特質(zhì)樣本進(jìn)入同一層的某一級(jí)，保持層內(nèi)的均衡性，增加組間的可比性，這就是分層的意義。分層因素要根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮陀绊懺囼?yàn)結(jié)果的因素來(lái)確定（是不是流病里面很認(rèn)真地講過(guò)），取決于預(yù)后因素對(duì)有效性和安全性的影響，由統(tǒng)計(jì)和臨床研究者共同決定。預(yù)后因素（prognostic factor）指臨床上用于推斷疾病痊愈或復(fù)發(fā)幾率的患者的某種特征或所處的某種狀態(tài)、環(huán)境，如患者的性別、年齡、疾病嚴(yán)重程度、是否吸煙等，其選定 應(yīng)由研究者根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)與相關(guān)文獻(xiàn)決定 , 主要選擇可能混淆試驗(yàn)結(jié)論或?qū)υ囼?yàn)結(jié)論影響較大的因素。
多中心臨床試驗(yàn)的這個(gè)中心，我們常常將它作為一個(gè)分層因素，因?yàn)榭紤]到不同中心患者特征的可能不同質(zhì)。每個(gè)分層因素要進(jìn)行分級(jí)，以便于組成層次。這么一解釋，我相信，分層大家應(yīng)該都能理解了。但是要注意：當(dāng)你的樣本量過(guò)少時(shí)，你分的層數(shù)不能太多，否則容易導(dǎo)致分層后各亞組（就是我們說(shuō)的各層啦??）的樣本量太少，使得試驗(yàn)難以進(jìn)行。
當(dāng)樣本量、分層因素及區(qū)組長(zhǎng)度確定后，產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表（隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)當(dāng)接近于藥品編碼時(shí)間），藥物臨床試驗(yàn)的隨機(jī)表就使用文件形式寫(xiě)出對(duì)受試者的安排。顯然，隨機(jī)表必須能夠根據(jù)隨機(jī)數(shù)種子、分層、區(qū)組長(zhǎng)度等參數(shù)進(jìn)行重現(xiàn)。
同樣要注意的是：要保證區(qū)組長(zhǎng)度是試驗(yàn)組數(shù)的整數(shù)倍以上。若只有兩個(gè)組別（試驗(yàn)組 + 對(duì)照組，兩組例數(shù)相同），則區(qū)組長(zhǎng)度不能為 2，應(yīng)選取 4、6 或 8；若試驗(yàn)組與對(duì)照組的例數(shù)之比為 2:1，則區(qū)組長(zhǎng)度不得少于 6，可選擇 6 或 9。以此類推，區(qū)組長(zhǎng)度選取的范圍在 4～10 為宜。
動(dòng)態(tài)隨機(jī)化
攤牌了，我們做隨機(jī)化的其中一個(gè)主要目的，就是要控制組間的可比性。但是，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度來(lái)看，任一個(gè)預(yù)后因素仍然有 5% 的機(jī)會(huì)在組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一個(gè)是 5%，要知道實(shí)際研究中不可控的因素太多，由它們帶來(lái)的偏倚甚至組間差異，是我們極力想消除掉的風(fēng)險(xiǎn)。還有沒(méi)有更靈活的方法呢？
最小隨機(jī)化
簡(jiǎn)單隨機(jī)分組適用于樣本量大的試驗(yàn)，在樣本量較小、情況復(fù)雜的試驗(yàn)中出現(xiàn)組間例數(shù)極端不平衡的可能性較大；區(qū)組隨機(jī)化能解決了組間病例數(shù)均衡的問(wèn)題，但沒(méi)有考慮相關(guān)基線因素；分層隨機(jī)化的方法使層內(nèi)病例的重要預(yù)后因素均衡，但能控制的預(yù)后因素的個(gè)數(shù)有限 , 隨著分層因素?cái)?shù)量的增加，層數(shù)成倍的增長(zhǎng)，分到每層的病例數(shù)減少，甚至出現(xiàn)層內(nèi)零病例的情況。
作為一種動(dòng)態(tài)隨機(jī)化方法，最小隨機(jī)化方法能克服以上方法在小樣本、基線復(fù)雜的臨床試驗(yàn)中的缺陷，有效地獲得均衡的試驗(yàn)組；在控制混雜因素時(shí)，不必把患者分成過(guò)多的亞組。因此在小樣本條件下，如 II 期和 III 期新藥臨床試驗(yàn)中，它可以比分層隨機(jī)化方法處理更多的預(yù)后分層因素和水平，即使是在分層因素?cái)?shù)目很大的時(shí)候仍能獲得較為均衡的試驗(yàn)組。此法能夠從總體上綜合考慮患者重要的基線因素，提高試驗(yàn)的均衡性和檢驗(yàn)效能，在試驗(yàn)樣本量不可能很大的情況下有其他隨機(jī)化方法所不能匹及的優(yōu)勢(shì)，甚至有人稱之為臨床試驗(yàn)的“鉑金標(biāo)準(zhǔn)”。
其原理是入組新病例時(shí)，綜合考慮已入組病例基線因素的分布情況，分別分析其進(jìn)入各組可能造成預(yù)后因素分布的不平衡性，使新病例以更大的幾率進(jìn)入能夠縮小組間差異的目標(biāo)組，從而達(dá)到各試驗(yàn)組間均衡效果最好的目的。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)或?qū)嵺`經(jīng)驗(yàn)給預(yù)后因素賦以相應(yīng)的 權(quán)重能使最小隨機(jī)化法達(dá)到更好的均衡效果。在多中心臨床試驗(yàn)中，中心應(yīng)該作為一個(gè)重要的預(yù)后因素參加分組，否則將會(huì)在推斷試驗(yàn)結(jié)論時(shí)造成很大偏倚。
另外要注意的一點(diǎn)是：最小隨機(jī)化法是一種非完全隨機(jī)化方法。實(shí)際上，其實(shí)真正符合傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法條件的只有簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法，而區(qū)組隨機(jī)化和分層隨機(jī)化是非完全隨機(jī)方法，但它們也使用了傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)方法作為后續(xù)的分析方法。現(xiàn)階段較推崇將傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)方法作為最小隨機(jī)化的分析方法。
彩蛋時(shí)間
交替分組法并不是隨機(jī)化。如，研究者按照受試者的來(lái)診順序交替制定進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M。
為什么呢？
臨床試驗(yàn)的隨機(jī)化應(yīng)該符合兩個(gè)主要原則：
醫(yī)生和受試者不能事先知道分組結(jié)果，醫(yī)生也不能決定受試者進(jìn)入哪一組；
醫(yī)生和受試者都不能根據(jù)已經(jīng)入組的受試者信息推測(cè)下一位受試者將分配到哪一組。
