1、細(xì)胞壞死

細(xì)胞壞死（necrosis）指的是因意外受損造成的被動死亡，如物理因素（高溫、輻射等）、化學(xué)因素（強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、有毒物質(zhì)等）、生物因素（細(xì)菌病毒等病原體）或病理性刺激時引發(fā)的細(xì)胞死亡。壞死細(xì)胞的膜通透性增高，致使細(xì)胞腫脹，細(xì)胞器變形或腫大，最后細(xì)胞破裂。細(xì)胞裂解釋放出的內(nèi)容物，常引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)；在愈合過程中常伴隨組織器官的纖維化，形成瘢痕。細(xì)胞壞死時染色質(zhì)不發(fā)生凝集，不產(chǎn)生200bp的DNA降解片段，而是隨機(jī)降解，沒有凋亡小體的形成。

2、細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡，細(xì)胞以優(yōu)雅老死的方式來定格生命消逝時的最后瞬間。說到細(xì)胞凋亡，它溯源的歷史相當(dāng)長久。

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1965年澳大利亞科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎鼠門靜脈后，電鏡觀察到肝實質(zhì)組織中有一些散在的死亡細(xì)胞，這些細(xì)胞的溶酶體并未被破壞，顯然不同于細(xì)胞壞死。這些細(xì)胞體積收縮、染色質(zhì)凝集，從其周圍的組織中脫落并被吞噬，機(jī)體無炎癥反應(yīng)。

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1972年Kerr等三位科學(xué)家首次提出了細(xì)胞凋亡的概念，宣告了對細(xì)胞凋亡的真正探索的開始，在此之前，關(guān)于胚胎發(fā)育生物學(xué)、免疫系統(tǒng)的研究，肝細(xì)胞死亡的研究都為這一概念的提出奠定了基礎(chǔ)。

凋亡是多基因嚴(yán)格控制的過程。這些基因在種屬之間非常保守，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展對多種細(xì)胞凋亡的過程有了相當(dāng)?shù)恼J(rèn)識，但是迄今為止凋亡過程確切機(jī)制尚不完全清楚。而凋亡過程的紊亂可能與許多疾病的發(fā)生有直接或間接的關(guān)系。如腫瘤、自身免疫性疾病等，能夠誘發(fā)細(xì)胞凋亡的因素很多，如射線、藥物等。細(xì)胞一旦進(jìn)入凋亡的生命學(xué)進(jìn)程大致會分為一下幾個階段，接受凋亡信號→凋亡調(diào)控分子間開始相互作用→調(diào)節(jié)Caspase的活性→進(jìn)入連續(xù)反應(yīng)過程。
通過啟動階段的不同，凋亡的經(jīng)典途徑主要有三條，即線粒體通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路、死亡受體通路。

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1）線粒體通路Cyt C途徑：線粒體是細(xì)胞凋亡的調(diào)控中心，Cyt C作為關(guān)鍵性分子，是胞和基因編碼的蛋白質(zhì)，其釋放介導(dǎo)的凋亡途徑與Bcl-2家族成員的調(diào)節(jié)控制有關(guān)。受到凋亡刺激后（如：DNA的損傷、生長因子缺乏等），引起B(yǎng)ax/Bak形成低聚物復(fù)合體，插入到線粒體外膜孔隙，導(dǎo)致線粒體滲透壓改變，跨膜電位丟失，促使Cyt C從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)，并與細(xì)胞凋亡激活因子1（Apaf-1）結(jié)合形成凋亡復(fù)合體，活化Caspase-9前體，進(jìn)而激活Caspase-3和Caspase-7，引發(fā)Caspase級聯(lián)反應(yīng)，從而誘發(fā)細(xì)胞凋亡。
PTP通道：蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）鑲嵌在線粒體內(nèi)膜和外膜之間，介導(dǎo)形成線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（Mitochondrial Permeability Transition Pore，MPTP），可以無選擇性地允許≤1.5 kD分子通過，當(dāng)線粒體基質(zhì)內(nèi)處于高滲透壓時，通道開放引起凋亡。

2）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在細(xì)胞中負(fù)責(zé)蛋白的合成、加工和修飾。在病毒感染、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)等的情況下，致使非折疊蛋白的累積和聚集，導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ER stress）。越來越多的研究顯示，持續(xù)的ER stress大多來源于非折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）狀態(tài)的改變。當(dāng)細(xì)胞中出現(xiàn)長時間或高強(qiáng)度的UPR時，三種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的跨膜蛋白PERK、IREI、ATF6在發(fā)揮修復(fù)作用的同時，也可以同時啟動由ERS介導(dǎo)的三種細(xì)胞凋亡途徑。

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3）死亡受體途徑死亡受體（DR）屬腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族，共同擁有富含Cys的胞外結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域（DD）。當(dāng)死亡受體與特定的死亡配體結(jié)合后，其接收胞外的死亡信號，激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡機(jī)制，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前所知的死亡受體—配體主要有Fas（APO-1、CD95）—FasL（CD95L），TNFR1（DR1）—TNF，TRAILR1 （ DR4 ） —TRAIL （ APO-2L ）， TRAILR2 （ DR5 ） —TRAIL （ APO-2L ）， DR3 （ APO-3 、 TRAMP ） —TL1A 等。目前凋亡的死亡受體信號通路主要有 3 條：Fas 、 TNFR1 、 TRAIL?

3、細(xì)胞焦亡

細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）又稱細(xì)胞炎性壞死，是一種程序性細(xì)胞死亡，表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的釋放進(jìn)而激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞焦亡是機(jī)體一種重要的天然免疫反應(yīng)，在抗擊感染中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞焦亡是由gasdermin介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡。細(xì)胞焦亡是近年來發(fā)現(xiàn)并證實的一種新的程序性細(xì)胞死亡方式，其特征為依賴于炎性半胱天冬酶（主要是caspase-1，4，5，11），并伴有大量促炎癥因子的釋放。細(xì)胞焦亡的形態(tài)學(xué)特征、發(fā)生及調(diào)控機(jī)制等均不同于凋亡、壞死等其他細(xì)胞死亡方式。

光鏡下焦亡細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹膨大，并且有許多氣泡狀突出物。相對壞死細(xì)胞而言，細(xì)胞焦亡的腫脹程度更低。電鏡下，可以清楚看到在細(xì)胞質(zhì)膜破裂前，焦亡的細(xì)胞形成大量小泡，即焦亡小體。之后細(xì)胞膜上會形成孔隙，細(xì)胞膜破裂，內(nèi)容物流出。 細(xì)胞焦亡的生化特征主要標(biāo)志有炎癥小體的形成，caspase和gasdermin的激活以及大量促炎癥因子的釋放。

4、細(xì)胞自噬

自噬（autophagy=self-eating）是真核細(xì)胞在自噬相關(guān)基因（autophagy related gene，Atg）的調(diào)控下利用溶酶體降解自身細(xì)胞質(zhì)蛋白和受損細(xì)胞器的過程。自噬是一個受到嚴(yán)密調(diào)控的通路，具有重要的基本代謝功能調(diào)節(jié)作用，可使細(xì)胞通過分解代謝和再循環(huán)清除受損或有害成分，維持營養(yǎng)和能量的動態(tài)平衡。自噬也是一種主要的保護(hù)機(jī)制，可使細(xì)胞在多種應(yīng)力條件下存活，如營養(yǎng)物或生長因子剝奪、缺氧、活性氧 （ROS）、DNA 損傷或胞內(nèi)病原體。細(xì)胞自噬與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞衰老一樣，是十分重要的生物學(xué)現(xiàn)象，參與生物的發(fā)育、生長等多種過程。細(xì)胞自噬的異常導(dǎo)致癌細(xì)胞的出現(xiàn)。自噬的發(fā)生既能保護(hù)也能殺傷應(yīng)激細(xì)胞。

細(xì)胞自噬主要有三種形式：微自噬（microautophagy)、巨自噬（macroautophagy）和分子伴侶介導(dǎo)的自噬 (Chaperone-mediated autophagy，CMA）。

微自噬：通過溶酶體或液泡表面的形變直接吞沒特定的細(xì)胞器。

巨自噬：通過形成具有雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體（autophagosome）包裹胞內(nèi)物質(zhì)，最終自噬體與溶酶體融合。一般情況下所說的自噬是指巨自噬。

分子伴侶介導(dǎo)的自噬：具有KEFRQ樣基序的蛋白在HSP70伴侶的幫助下，通過LAMP-2A轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體。

5、鐵死亡

鐵死亡（Ferroptosis ）是鐵超載和活性氧（ROS）依賴的脂質(zhì)過氧化物累積引起的，區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬的新型的?細(xì)胞程序性死亡方式。鐵死亡的主要機(jī)制是，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細(xì)胞膜上高表達(dá)的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；此外，還表現(xiàn)為抗氧化體系（谷胱甘肽系統(tǒng)）的調(diào)控核心酶GPX4的降低。

鐵死亡的的本質(zhì)是谷胱甘肽的耗竭，谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）活性下降，脂質(zhì)氧化物不能通過GPX4催化的谷胱甘肽還原酶反應(yīng)代謝，之后二價的鐵離子氧化脂質(zhì)產(chǎn)生活性氧，從而促使鐵死亡的發(fā)生。

6、可調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡：凋亡、焦亡、自噬、鐵死亡的比較