??? ? ?今天介紹的是拉沙病毒(Lassa Mammarenavirus/Lassa Virus/LASV)，它是最危險(xiǎn)的沙粒病毒(嵌沙病毒)。

簡(jiǎn)介

? ? ? ? 拉沙病毒(LASV)是一種沙粒病毒，會(huì)在人和其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物中引起拉沙出血熱，是一種病毒性出血熱(VHF)的元兇。 拉沙病毒是一種新興病毒，需要生物安全等級(jí)為4的等效收容措施。 它在西非國(guó)家特別流行，特別是塞拉利昂，幾內(nèi)亞共和國(guó)，尼日利亞和利比里亞，那里的年感染率在300000至500000例之間，每年導(dǎo)致5000例死亡。

? ? ? ?截至2012年，西非馬諾河地區(qū)的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了兩個(gè)已知的拉沙病毒流行地區(qū)之間的流行區(qū)，這表明LASV在整個(gè)西非熱帶樹(shù)木稀樹(shù)草原生態(tài)區(qū)中分布更為廣泛。沒(méi)有批準(zhǔn)用于人類的拉沙病毒疫苗。

發(fā)現(xiàn)

? ? ? 1969年，傳教護(hù)士勞拉·懷恩（Laura Wine）在尼日利亞博爾諾州的一個(gè)村莊拉薩（Lassa），一名產(chǎn)科患者患上了一種神秘疾病，她因此染上了病。然后，她被運(yùn)送到尼日利亞的喬斯，并在那里去世。 隨后，另外兩個(gè)被感染，其中一個(gè)是五十二歲的護(hù)士莉莉·皮尼奧（Lily Pinneo），她曾照顧勞拉·懷恩（Laura Wine）來(lái)自Pinneo的樣本被送至紐黑文的耶魯大學(xué)，在那里，Jordi Casals，Sonja Buckley等人首次分離出一種新病毒，后來(lái)被稱為拉沙病毒?？ㄋ_爾斯發(fā)燒，幾乎喪命。 一名技術(shù)人員因此喪命。到1972年，多乳鼠Mastomys natalensis被發(fā)現(xiàn)是西非拉沙病毒的主要儲(chǔ)存庫(kù)，能夠在尿液和糞便中排出病毒而沒(méi)有明顯的癥狀。

病毒特征

? ? ? ?拉沙病毒是有包膜的，單鏈的，雙節(jié)段的，雙義性的RNA病毒。 它們的基因組包含在兩個(gè)RNA片段中，每個(gè)RNA片段編碼兩種蛋白質(zhì)，每種意義上一種，共編碼四種病毒蛋白質(zhì)。大片段編碼一個(gè)小的鋅指蛋白（Z），它調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和復(fù)制和RNA聚合酶（L）。 小片段編碼核蛋白（NP）和表面糖蛋白前體（GP，也稱為病毒刺突），通過(guò)蛋白水解切割成包膜糖蛋白GP1和GP2，后者與α-dystroglycan受體結(jié)合并介導(dǎo)宿主細(xì)胞進(jìn)入。

? ? ? ??拉沙病毒引起拉沙出血熱，通常通過(guò)免疫抑制表現(xiàn)出來(lái)。 拉沙病毒復(fù)制速度非?？欤⑶以趶?fù)制中表現(xiàn)出時(shí)間控制。第一個(gè)復(fù)制步驟是轉(zhuǎn)錄反義或反義基因組的mRNA拷貝。 由于NP和L蛋白是從mRNA翻譯而來(lái)的，因此可以確保為后續(xù)的復(fù)制步驟提供足夠的病毒蛋白。 然后，正義或正義基因組會(huì)復(fù)制自身的病毒互補(bǔ)RNA（vcRNA）。RNA拷貝是產(chǎn)生反義后代的模板，但也可以從中合成mRNA。 由vcRNA合成的mRNA被翻譯成GP和Z蛋白。 這種時(shí)間控制使得刺突蛋白最后產(chǎn)生，因此，延遲了宿主免疫系統(tǒng)的識(shí)別。

? ? ? ? 對(duì)基因組的核苷酸研究表明，拉沙病毒有四個(gè)血統(tǒng)：三個(gè)在尼日利亞，四個(gè)在幾內(nèi)亞，利比里亞和塞拉利昂。 尼日利亞菌株似乎是其他菌株的祖先，但需要進(jìn)一步的工作來(lái)證實(shí)這一點(diǎn)。

病毒受體

? ? ? ?拉沙病毒通過(guò)細(xì)胞表面受體α-dystroglycan（alpha-DG）進(jìn)入宿主細(xì)胞，α-dystroglycan（21-DG）是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的多功能受體。 它與原型舊世界性沙粒病毒的淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)膜腦膜炎病毒共享該受體。 受體識(shí)別取決于被稱為大蛋白的一組糖基轉(zhuǎn)移酶對(duì)α-dystroglycan的特定糖修飾。 在拉沙病毒流行的西非，編碼這些蛋白質(zhì)的基因的特定變體似乎處于正選擇狀態(tài)。α-肌營(yíng)養(yǎng)不良糖還被新大陸進(jìn)化枝C沙粒病毒（Oliveros和Latino病毒）的病毒用作受體。 相比之下，進(jìn)化枝A和B的新世界舞臺(tái)病毒，除了非致病性阿馬帕里病毒(Amapari virus)外，還包括重要的Machupo病毒、Guanatoto病毒、Junin病毒和Sabia病毒，還使用了轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1。GP1糖蛋白上的一個(gè)小脂肪族氨基酸 氨基酸位置260是與α-DG高親和力結(jié)合所必需的。 另外，GP1氨基酸259位似乎也很重要，因?yàn)樗酗@示出高親和力的α-DG結(jié)合的沙粒病毒都在此位置具有龐大的芳香族氨基酸（酪氨酸或苯丙氨酸）。

? ? ? ? 與大多數(shù)包膜病毒使用網(wǎng)格蛋白包被的凹坑進(jìn)行細(xì)胞進(jìn)入并以pH依賴方式結(jié)合其受體不同，拉沙病毒和淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)膜腦膜炎病毒使用的胞吞途徑獨(dú)立于網(wǎng)格蛋白、小窩蛋白、動(dòng)力蛋白和肌動(dòng)蛋白。 一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，病毒便會(huì)通過(guò)囊泡運(yùn)輸迅速傳遞至內(nèi)體，盡管這種病毒在很大程度上獨(dú)立于小的GTPases Rab5和Rab7。 與內(nèi)體接觸時(shí)，pH依賴性膜融合發(fā)生在包膜糖蛋白的介導(dǎo)下，該蛋白在內(nèi)體的較低pH下與溶酶體蛋白LAMP1結(jié)合，從而導(dǎo)致膜融合并從內(nèi)體逃逸。

病毒生活史

? ? ? ? 拉沙病毒的生命周期與舊世界的鼻病毒相似。 拉沙病毒通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。 尚不清楚使用哪種胞吞途徑，但至少細(xì)胞進(jìn)入對(duì)膽固醇消耗敏感。 據(jù)報(bào)道，病毒的內(nèi)在化受膽固醇消耗的限制。 用于細(xì)胞進(jìn)入的受體是α-dystroglycan，這是一種高度保守且普遍存在的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的細(xì)胞表面受體。? dystroglycan，后來(lái)被切割成α-dystroglycan和β-dystroglycan，最初在大多數(shù)細(xì)胞中表達(dá)到成熟組織，并且它在ECM和基于肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架之間提供了分子聯(lián)系。病毒通過(guò)α-dystroglycan介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞后，低pH環(huán)境觸發(fā)pH依賴性膜融合并將RNP（病毒核糖核蛋白）復(fù)合物釋放到細(xì)胞質(zhì)中。病毒RNA被解壓縮，并在細(xì)胞質(zhì)中開(kāi)始復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。隨著復(fù)制的開(kāi)始，S和L RNA基因組都合成了反基因組S和L RNA，并從反基因組RNA中合成了基因組S和L RNA。 基因組和反基因組RNA都是轉(zhuǎn)錄和翻譯所必需的。S RNA編碼GP和NP（病毒核衣殼蛋白）蛋白，而L RNA編碼Z和L蛋白。? L蛋白最有可能代表病毒依賴RNA的RNA聚合酶。當(dāng)細(xì)胞被病毒感染時(shí)，L聚合酶與病毒RNP結(jié)合并啟動(dòng)基因組RNA的轉(zhuǎn)錄。 兩個(gè)RNA片段的5'和3'末端19 nt病毒啟動(dòng)子區(qū)域?qū)τ谧R(shí)別和結(jié)合病毒聚合酶都是必需的。 初級(jí)轉(zhuǎn)錄首先轉(zhuǎn)錄來(lái)自基因組S和L RNA的mRNA，分別編碼NP和L蛋白。 轉(zhuǎn)錄終止于基因組區(qū)域內(nèi)的莖環(huán)（SL）結(jié)構(gòu)。 沙眼病毒使用帽搶奪策略從細(xì)胞mRNA中獲得帽結(jié)構(gòu)，并且它是由L聚合酶的核酸內(nèi)切酶活性和NP的帽結(jié)合活性介導(dǎo)的。 抗基因組RNA分別從S和L片段轉(zhuǎn)錄以基因組方向編碼的病毒基因GPC和Z。 反基因組RNA也是復(fù)制的模板。GPC翻譯后，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行了翻譯后修飾。? GPC在分泌途徑的后期分裂為GP1和GP2。 據(jù)報(bào)道，細(xì)胞蛋白酶SKI-1 / S1P負(fù)責(zé)這種切割。 當(dāng)病毒發(fā)芽并從細(xì)胞膜釋放時(shí)，切割的糖蛋白被摻入病毒體膜中。

相關(guān)疾病

? ? ? ?拉沙熱主要是由拉沙病毒引起的。 癥狀包括以發(fā)燒，全身無(wú)力，咳嗽，喉嚨痛，頭痛和胃腸道表現(xiàn)為特征的流感樣疾病。 出血表現(xiàn)包括血管通透性。

? ? ? ? 進(jìn)入后，拉薩病毒會(huì)感染人體的幾乎所有組織。 它從粘膜，腸，肺和泌尿系統(tǒng)開(kāi)始，然后發(fā)展到血管系統(tǒng)。

? ? ? ? 病毒的主要靶標(biāo)是抗原呈遞細(xì)胞，主要是樹(shù)突狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。在2012年，有報(bào)道說(shuō)拉沙病毒核蛋白（NP）會(huì)破壞宿主的先天免疫系統(tǒng)反應(yīng)。 通常，當(dāng)病原體進(jìn)入宿主時(shí)，先天防御系統(tǒng)會(huì)識(shí)別與病原體相關(guān)的分子模式（PAMP）并激活免疫反應(yīng)。 其中一種機(jī)制是檢測(cè)僅由反義病毒合成的雙鏈RNA（dsRNA）。 在細(xì)胞質(zhì)中，dsRNA受體[例如RIG-1（視黃酸誘導(dǎo)基因I）]和MDA-5（黑色素瘤分化相關(guān)基因5）檢測(cè)dsRNA并啟動(dòng)易位IRF-3（干擾素調(diào)節(jié)因子3）和其他轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核。 易位的轉(zhuǎn)錄因子激活干擾素α的和表達(dá)，并啟動(dòng)適應(yīng)性免疫。 拉薩乳病毒中編碼的NP在病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄中必不可少，但它也通過(guò)抑制IRF-3的易位而抑制宿主固有的IFN反應(yīng)。 據(jù)報(bào)道，拉沙病毒的NP僅對(duì)dsRNA具有核酸外切酶活性。NP dsRNA核酸外切酶活性可通過(guò)消化PAMP來(lái)抵消IFN的應(yīng)答，從而使病毒能夠逃避宿主的免疫應(yīng)答。