——TIGIT聯(lián)合PD-L1——

• 2022年5月11日，羅氏宣布，TIGIT抑制劑Tiragolumab聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab）vs.?阿替利珠單抗單藥一線治療PD-L1高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期SKYSCRAPER-01研究未達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）的共同主要終點(diǎn)。在首次分析中，另一個(gè)共同主要終點(diǎn)總生存期 (OS) 尚未成熟，羅氏表示該研究將繼續(xù)進(jìn)行，直到下一次按指定計(jì)劃的分析。

• 2022年3月29日，羅氏/基因泰克宣布PD-L1+TIGIT+化療聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌的三期臨床SHYSCRAPER-02沒有達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)。

——TIGIT介紹——

TIGIT信息

英文名稱：T cell immunoglobulin and ITIM domains上市藥物數(shù)量：0中文名稱：T細(xì)胞免疫球蛋白ITIM結(jié)構(gòu)域臨床藥物數(shù)量：8靶點(diǎn)別稱：VSTM3，，VSIG9，TIGIT最高研發(fā)階段：臨床三期

TIGIT抑制劑機(jī)制

TIGIT-PVR信號(hào)通路（來源：Cancer Cell. 2014;26(6):923-937）

TIGIT是一種在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中高表達(dá)的共抑制受體，這些淋巴細(xì)胞包括效應(yīng)和調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞、效應(yīng)CD8+T細(xì)胞以及NK細(xì)胞。TIGIT與其同源配體PVR的結(jié)合直接抑制淋巴細(xì)胞激活。TIGIT和PVR廣泛表達(dá)在不同類型的實(shí)體瘤中，說明TIGIT-PVR信號(hào)通路可能是一種主要的腫瘤免疫逃逸機(jī)制，是繼PD-1/PD-L1之后的新型免疫檢查點(diǎn)。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛、孫汭教授課題組曾在《NatureImmunology》雜志發(fā)表過關(guān)于TIGIT的研究成果。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)展過程中由于TIGIT的存在，NK細(xì)胞經(jīng)常處于耗竭狀態(tài)，而只有一小部分NK細(xì)胞表面有PD-1或CTLA-4，這意味著單純使用PD-1抑制劑并不會(huì)恢復(fù)大多數(shù)NK細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，使用動(dòng)物模型驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)，抗TIGIT單抗可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭并可用于多種腫瘤的免疫治療。

——可樂組合——

帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的失利

• 2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤大會(huì)（ASCO GU）上，LEAP-011研究公布了結(jié)果，對(duì)于不適合鉑類化療的晚期尿路上皮癌患者，“可樂組合”相較于帕博利珠單抗沒有顯著提高無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），研究未達(dá)到主要終點(diǎn)。

• 2021 ESMO免疫腫瘤學(xué)大會(huì)公布了III期非小細(xì)胞領(lǐng)域的LEAP-007的研究結(jié)果，OS為陰性結(jié)果, 帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼不如聯(lián)合安慰劑, 提示這種方案在一線使用應(yīng)慎重(ESMO IO 2021#120O)。

??正在進(jìn)行的LEAP項(xiàng)目

在ORR提高方面顯著優(yōu)勢(shì)的“可樂組合”的，在非小細(xì)胞肺癌和尿路上皮癌都失敗了，對(duì)于正在進(jìn)行中的其他各項(xiàng)免疫藥物為基石的試驗(yàn)都提出了新的挑戰(zhàn)。也為L(zhǎng)EAP項(xiàng)目中正在進(jìn)行的其他試驗(yàn)產(chǎn)生了一絲陰云。

——VEGF介紹——

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF）是一種具有高度生物活性的功能性糖蛋白。它是特異性的、生理作用強(qiáng)大的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，能作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其增殖、遷移、管腔形成，參與血管生成并使毛細(xì)血管通透性增加。它可致腫瘤血管異常生長(zhǎng)，阻礙抗腫瘤藥物有效輸送至腫瘤組織內(nèi)，并可刺激新生血管生長(zhǎng)因子增加。??

腫瘤與血管的關(guān)系：美國腫瘤研究先驅(qū)，F(xiàn)olkman教授從多年的實(shí)驗(yàn)研究揭開了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移原理的神秘面紗。一方面，如果沒有足夠的血液供應(yīng)和營養(yǎng)，腫瘤是長(zhǎng)不大的，也就1-2mm3的樣子。腫瘤生長(zhǎng)必須依賴血管的生成來提供必要的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣；另一方面，腫瘤的轉(zhuǎn)移也需要血管通透性的改變來實(shí)現(xiàn)。由此可見，腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移與血管是密切相關(guān)的。

?

EGFR突變NSCLC中VEGF和EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的示意圖（來源：Cancer Cell）

?——PD-L1/TGFβ雙抗——

PD-L1/TGFβ雙抗

• 2021年 8月23日，默克宣布，根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC）進(jìn)行的一次數(shù)據(jù)審查，默克決定終止II期INTR@PID BTC 055研究。該研究旨在評(píng)估bintrafusp alfa（M7824）聯(lián)合吉西他濱（gemcitabine）+順鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌（BTC）患者。

• 2021年3月16日），德國默克宣布其PD-L1/TGF-β雙抗M7824（bintrafusp alfa）二線治療膽管癌Ⅱ期臨床NTR@PID BTC047中未達(dá)到主要終點(diǎn)，宣告失敗。

——TGFβ介紹——

TGF-β（Transforming growth factor beta, TGF-β）的命名是根據(jù)這種細(xì)胞因子能使正常的成纖維細(xì)胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，即在表皮生長(zhǎng)因子（EGF）同時(shí)存在的條件下，改變成纖維細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)特性而獲得在瓊脂中生長(zhǎng)的能力。TGF存在TGF-α和-β兩種類型。TGFα與表皮生長(zhǎng)因子（EGF）結(jié)構(gòu)相似，并能與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）結(jié)合。而TGFβ在結(jié)構(gòu)上不同于TGFα。TGFβ信號(hào)通路非常保守，在動(dòng)物中普遍存在。TGFβ家族成員通過該通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移和分化的能力，在胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中具有重要作用。TGFβ家族成員的信號(hào)干擾在不同的疾病中常見，包括惡性腫瘤、炎癥和纖維化疾病。TGFβ功能主要特點(diǎn)是其功能具有兩面性，在不同的細(xì)胞背景（細(xì)胞類型以及細(xì)胞所處的環(huán)境）下可能會(huì)有截然相反的作用。例如，在癌癥發(fā)展中TGFβ具有兩種相反的作用。在正常細(xì)胞和癌癥發(fā)展初期，它是一種腫瘤抑制因子，能夠抑制細(xì)胞增殖并刺激凋亡。但在腫瘤發(fā)生的后期，TGFβ成為腫瘤促進(jìn)因子，能誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。

?TGF-β蛋白與整合素蛋白在腫瘤進(jìn)展的作用

——總結(jié)——

可樂組合和PD-L1/TGFβ雙抗兩者有相似之處，PD-L1和TGFβ都在腫瘤微環(huán)境中高度表達(dá)，侖伐替尼是多靶點(diǎn)抑制劑，有效抑制VEGF和FGFR受體，兩者的縮瘤效果一定是明顯的，但人體是精妙的，過渡性壓制這些細(xì)胞因子和受體，會(huì)否導(dǎo)致補(bǔ)償機(jī)制的發(fā)生，在腫瘤患者長(zhǎng)期生存上顯示不出優(yōu)異的結(jié)果？

那你再看PD-L1和TIGIT的組合，是否更聚焦于腫瘤微環(huán)境中？如若上游的T細(xì)胞激活通路受阻，腫瘤微環(huán)境再多的努力都于事無補(bǔ)。純粹個(gè)人看法，不構(gòu)成任何建議。此時(shí)，CTLA-4這個(gè)靶點(diǎn)似乎顯得就更穩(wěn)妥些。

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