靶向清除衰老細(xì)胞（Senolytics）有助于延長(zhǎng)壽命，但即使是當(dāng)前該領(lǐng)域的“明星組合”——達(dá)沙替尼+槲皮素，仍然存在清除不夠精準(zhǔn)，可能對(duì)正常細(xì)胞造成損傷的問題[1]，以至于真正能走上臨床的“選品”仍不知何處。

來自中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所、巴克衰老研究所以及梅奧診所等多家全球頂級(jí)機(jī)構(gòu)的專家團(tuán)隊(duì)宣布，從某種葡萄籽內(nèi)提取的天然物質(zhì)PCC1，能顯著改善衰老相關(guān)分泌表型（SASP），并高效清除衰老細(xì)胞，反超先前被普遍認(rèn)可的槲皮素與漆黃素[2]。

細(xì)胞衰老與靶向清除，

不得不說的二三事

對(duì)于“我們何時(shí)開始變老”這一問題，九大衰老標(biāo)識(shí)應(yīng)時(shí)而生[3]，為我們敲響了“生命警鐘”。

作為經(jīng)典的衰老標(biāo)志之一，細(xì)胞衰老備受關(guān)注，不僅在于它“雙刃劍”的定位（促衰老與抗癌作用），更是因其具備典型特征，可借助藥物進(jìn)行靶向調(diào)控[4, 5]。

直譯為“摧毀衰老”的Senolytics，是一大類通過干擾SCs（衰老細(xì)胞）信號(hào)通路，暫時(shí)性“停牌”抗凋亡通路，從而選擇性清除衰老細(xì)胞的藥物[6]。2015年，第一款Senolytics，達(dá)沙替尼，被著名學(xué)者Kirkland發(fā)掘，隨后，槲皮素、漆黃素等更多Senolytics接連被發(fā)現(xiàn)[7]，并陸續(xù)進(jìn)入臨床前或臨床研究[8]。

每一塊硬幣都有兩面，Senolytics也并非“純良溫潤(rùn)、人畜無害”，長(zhǎng)期使用副作用不容小覷：貧血、血小板和中性粒細(xì)胞減少等[9]。即使間歇性給藥能很大程度避免上述副作用，但療效受限，加之仍存在細(xì)胞毒性[7]，還是限制了當(dāng)下多數(shù)Senolytics的實(shí)際應(yīng)用。

尋找副作用更小、靶向清除能力更強(qiáng)的Senolytics，是全球衰老研究領(lǐng)域共同追尋的目標(biāo)。同時(shí)，例如隨機(jī)高通量藥物庫(kù)篩選，更多前沿的藥物篩查手段也紛紛入局，助力加速潛在對(duì)象“破土而出”。

降低衰老相關(guān)分泌表型、

清除衰老細(xì)胞的秘密，

原來就藏在葡萄里！

在對(duì)多達(dá)45種植物來源的藥物庫(kù)開展大規(guī)模篩選后，來源于一類葡萄籽提取物（GSE）脫穎而出，得到研究人員的關(guān)注。

試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，僅需較低濃度，GSE便可顯著降低SASP（衰老相關(guān)分泌表型），抑制NF-κB促炎信號(hào)通路表達(dá)，全面調(diào)整了衰老細(xì)胞的代謝過程。

圖注：多種藥物篩選后，GSE脫穎而出，

在調(diào)控衰老細(xì)胞多條通路上出類拔萃

這群細(xì)胞因衰老“棒喝”而高度表達(dá)的多種蛋白質(zhì)，一旦遇上GSE，便不約而同集體下調(diào)。而這些蛋白質(zhì)也并非等閑之輩，實(shí)為包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞間通訊、能量調(diào)節(jié)、細(xì)胞代謝和炎癥反應(yīng)在內(nèi)，眾多生物過程的參與者。

圖注：特定較低濃度GSE處理后，

衰老細(xì)胞內(nèi)多種生物過程關(guān)聯(lián)蛋白表達(dá)水平顯著下調(diào)

當(dāng)一定范圍內(nèi)繼續(xù)增加GSE濃度，體外條件下，GSE又表現(xiàn)出選擇性殺死衰老細(xì)胞的奇效，且效果相當(dāng)不錯(cuò)，甚至一定程度上還反超了Senolytics家族中的“王牌選手”槲皮素與漆黃素（即非瑟酮），登頂折桂。

相反，對(duì)于具有干細(xì)胞特性的正常人體細(xì)胞，GSE不僅沒有“半點(diǎn)惡意”，還能明顯恢復(fù)其因外界壓力損傷丟失的增殖能力。

圖注：高濃度下GSE選擇性消除衰老細(xì)胞的能力增加，

且不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損害

直擊衰老的天然抗衰成分，

它是幕后功臣

對(duì)于天然提取物，“打通最后一公里”，找到關(guān)鍵的核心成分，展開精準(zhǔn)探究，對(duì)其最終能否應(yīng)用于臨床，意義重大。

一直以來，存在于GSE內(nèi)一種黃酮類物質(zhì)PC（原花青素），被認(rèn)為具有減少氧化損傷、抑制炎癥、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡等多種功能[10-12]。而在本次研究的GSE內(nèi)，一種名為PCC1的物質(zhì)也被大量檢出。

接下來，科學(xué)問題似乎變成了“PCC1能否堪當(dāng)一個(gè)優(yōu)秀的Senolytics物質(zhì)”。實(shí)踐出真知，在單獨(dú)使用PCC1后，無論是殺傷衰老細(xì)胞的威力，還是對(duì)具備干細(xì)胞特征的正常細(xì)胞影響，都呈現(xiàn)出與GSE添加后的相同規(guī)律。原來PCC1才是“埋名”GSE中真正的寶藏。

圖注：PCC1作為靶向衰老細(xì)胞的天然清除劑，

潛力巨大

并且，當(dāng)研究人員利用PCC1同時(shí)處理多種正常干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)即使細(xì)胞種類大不相同，但只要是衰老的細(xì)胞，PCC1定然“一視同仁”，統(tǒng)統(tǒng)將其清除干凈。

圖注：對(duì)于不同種類細(xì)胞，

PCC1清除衰老細(xì)胞的能力一樣好

不干擾正常細(xì)胞增殖，只是選擇性清除衰老細(xì)胞，在于PCC1對(duì)BCL2（B細(xì)胞淋巴瘤2）抗凋亡蛋白家族的識(shí)別與調(diào)控。

作為一種調(diào)節(jié)蛋白，BCL2在癌細(xì)胞或衰老細(xì)胞中過量表達(dá)，促使細(xì)胞對(duì)凋亡刺激產(chǎn)生抗性[13]。而PCC1可通過上調(diào)NOXA與PUMA兩種典型調(diào)節(jié)蛋白水平[14, 15]，并同時(shí)調(diào)控蛋白酶Caspase3活性[16]，通過細(xì)胞凋亡途徑裂解衰老細(xì)胞。而線粒體功能障礙（如膜電位升高）與ROS大量生成也證實(shí)了這點(diǎn)。

圖注：PCC1通過參與促凋亡途徑誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡

聯(lián)合化療大力抑制腫瘤發(fā)展，

可延長(zhǎng)衰老小鼠健康壽命64.2%！

借助體外細(xì)胞試驗(yàn)，PCC1搖身一變，成了新一代天然Senolytics優(yōu)選，但若真正應(yīng)用于生物體內(nèi)，它還能無往不勝嗎？

答案得到了肯定。研究人員利用模型小鼠探究腫瘤化療藥物與PCC1的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)PCC1單獨(dú)使用時(shí)，對(duì)腫瘤細(xì)胞無功無過：沒啥效果，維持原狀。

但當(dāng)PCC1與化療藥物“齊頭并進(jìn)”時(shí)，好戲才真正開場(chǎng)：在PCC1的“通力協(xié)作”下，化療藥對(duì)腫瘤的殺傷力大增，與單獨(dú)用藥相比，腫瘤體積縮小了約55.2%！可以說，有了PCC1，化療藥如虎添翼，戰(zhàn)場(chǎng)殺敵得心應(yīng)手。

而這一切正由于“礙事”的衰老細(xì)胞被大掃除，腫瘤微環(huán)境得到改善，不僅大幅降低了衰老細(xì)胞對(duì)腫瘤的促進(jìn)[17]，也避免源自衰老細(xì)胞的SASP長(zhǎng)期干擾導(dǎo)致的藥物抗性[18, 19]。

從小鼠生存期來看，相比單獨(dú)使用化療藥物，化療藥與PCC1聯(lián)用至少延長(zhǎng)生存48.1%，且小鼠最終收獲了健康，成功存活。

圖注：PCC1靶向腫瘤組織的衰老細(xì)胞，

降低腫瘤抗藥性，幫助化療藥更好發(fā)揮作用

最后不得不提，試驗(yàn)全程中，小鼠的尿素、肌酐、肝酶、體重及免疫功能等指標(biāo)均未受到任何影響，PCC1僅僅是增強(qiáng)了化療藥物的腫瘤治療反應(yīng)，不存在任何其他細(xì)胞毒性，其安全性被充分證實(shí)。

此外，當(dāng)正常老年小鼠被外源注射PCC1后，包括最大步速、握力在內(nèi)，多項(xiàng)外在表現(xiàn)得到大改善。即使遭受了重大外界壓力（如強(qiáng)幅射）影響，PCC1也能讓其機(jī)體指標(biāo)恢復(fù)至先前的良好狀況。

圖注：PCC1改善了小鼠因強(qiáng)幅射誘導(dǎo)的外在表現(xiàn)下降

從細(xì)胞層面改善，到外在指標(biāo)全盤維穩(wěn)，因此，即使在老年小鼠遲暮之時(shí)（24個(gè)月開始，相當(dāng)于人75歲）為其注射PCC1，也能起到延長(zhǎng)中位壽命64.2%的逆天效果！PCC1身體力行告訴我們：抗衰延壽從不晚，當(dāng)下就是最好的時(shí)刻。

圖注：PCC1極大延長(zhǎng)了正常衰老小鼠的中位壽命（左）和總壽命（右）

本周末（12.9-12.10）第四屆衰老干預(yù)論壇，孫宇研究員將應(yīng)邀出席，分享衰老研究最新進(jìn)展。此外，論壇將有30余位國(guó)內(nèi)外衰老領(lǐng)域重磅學(xué)者蒞臨。

—— TIMEPIE ——

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