巨噬細(xì)胞（macrophage，mφ）是由Elia Metchnikoff在1882年首次在海星幼體中發(fā)現(xiàn)的先天免疫細(xì)胞?；趯?duì)吞噬作用的解釋，揭開了先天免疫系統(tǒng)的神秘面紗，Elia Metchnikoff和Paul Ehrlich一起獲得1908年諾貝爾獎(jiǎng)(生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng))。

mφ是天然免疫系統(tǒng)特化的，存活時(shí)間長(zhǎng)，具有吞噬作用的細(xì)胞，是第一道防線的重要組成部分。

mφ參與細(xì)胞碎片和病原體的識(shí)別、吞噬和降解。mφ還在向T細(xì)胞提呈抗原以及誘導(dǎo)其他抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)共刺激分子等方面發(fā)揮作用，從而啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。此外，在炎癥初期，它們通過釋放細(xì)胞因子和趨化因子發(fā)揮重要作用，這些細(xì)胞因子和趨化因子反過來將其他免疫細(xì)胞募集到炎癥部位。

mφ通常存在于兩個(gè)不同的亞群：

1) 經(jīng)典激活或M1巨噬細(xì)胞，它們是促炎細(xì)胞，并被 LPS單獨(dú)或與Th1細(xì)胞因子(如IFN-γ，GM-CSF)聯(lián)合極化，并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1β (IL-1β)， IL-6, IL-12, IL-23和TNF-α；

2) 交替激活或M2型巨噬細(xì)胞，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，被Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-13極化，產(chǎn)生IL-10和TGF-β等抗炎細(xì)胞因子。

一、巨噬細(xì)胞的激活和極化

mφ的命運(yùn)取決于各種環(huán)境條件，這些環(huán)境條件會(huì)引發(fā)任何典型的促炎M1反應(yīng)或觸發(fā)M2免疫反應(yīng)的極化。M1或M2極化是一個(gè)精確調(diào)控的過程，包括幾個(gè)關(guān)鍵的信號(hào)通路、轉(zhuǎn)錄表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（如下圖）。

巨噬細(xì)胞極化所需要的關(guān)鍵信號(hào)通道包括IRFs、STATs、NF-κB和SOCS。下游蛋白STAT6為KLF-4。此外，GO可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1表型極化。HA-PEI/pDNA-IL-10或HA-PEI/pDNA-IL-4 NPs和Tuftsin修飾的含有小鼠細(xì)胞因子IL-10質(zhì)粒DNA的簇狀蛋白修飾的藻酸鹽納米?？烧{(diào)節(jié)從M1到M2的編程。同樣，API、PPARγ和CREB的表達(dá)增強(qiáng)分別由細(xì)胞因子受體、脂肪酸受體和TLR4介導(dǎo)。STAT1-STAT6引入了M1和M2、IRF5-IRF4、NF-κB-PPARγ、AP1-CREB和AP1-PPARγ的反饋調(diào)控，它們?cè)谘装Y性疾病的發(fā)生、發(fā)展和終止中起著至關(guān)重要的作用。

免疫相關(guān)反應(yīng)是由幾種病原體相關(guān)的分子標(biāo)記引起的，包括損傷相關(guān)的分子標(biāo)記、LPS以及IFN-γ，一種Th1細(xì)胞因子引發(fā)的促炎反應(yīng)。此外，Th2細(xì)胞因子，如(IL-4和IL-13，可觸發(fā)替代的M2免疫反應(yīng)。同樣，影響巨噬細(xì)胞極化和重編程的因素也多種多樣(如下表)。

二、M1/M2巨噬細(xì)胞的起源、活化和功能基礎(chǔ)

巨噬細(xì)胞通常由胚胎祖細(xì)胞產(chǎn)生，包括來自卵黃囊巨噬細(xì)胞的輸入，獨(dú)立于血液的單核細(xì)胞，以及來自骨髓的成年單核細(xì)胞。巨噬細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)、功能可塑性和表型變化主要集中在細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳偏差。

巨噬細(xì)胞具有高度異質(zhì)性，例如骨髓中的巨噬細(xì)胞叫破骨細(xì)胞（Osteoclast）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞叫小膠質(zhì)細(xì)胞（Microglial cell）、肺臟中的巨噬細(xì)胞叫肺泡巨噬細(xì)胞（Alveolar macrophage）、肝臟中的叫枯否細(xì)胞（Kupffer cell）、結(jié)締組織（Connective tissue）中的叫組織細(xì)胞以及脾臟中的叫白髓巨噬細(xì)胞、紅髓巨噬細(xì)胞、邊緣區(qū)巨噬細(xì)胞、嗜金屬巨噬細(xì)胞等。

三、M1/M2巨噬細(xì)胞代謝信號(hào)通路和免疫調(diào)節(jié)

M1巨噬細(xì)胞的特征是有氧糖酵解，這導(dǎo)致乳酸的形成。ROS和NO相應(yīng)地產(chǎn)生。PPP產(chǎn)生與精氨酸合成和天冬氨酸-精氨酸琥珀酸分流途徑(AASS)相關(guān)的NADPH。此外，三羧酸循環(huán)（TCA）產(chǎn)生必需的檸檬酸和琥珀酸，對(duì)脂肪酸的新陳代謝和HIF-1α的穩(wěn)定至關(guān)重要，導(dǎo)致促炎和糖酵解基因的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳學(xué)改變。另一方面，M2巨噬細(xì)胞主要在氧化的TCA循環(huán)中與OXPHOS結(jié)合產(chǎn)生ATP。這也會(huì)代謝精氨酸。同樣，這一過程依賴于β氧化和谷氨酰胺代謝的能量來源。此外，精確的信號(hào)和免疫調(diào)節(jié)在代謝途徑中也是至關(guān)重要的，包括導(dǎo)致乳酸、一氧化氮、脂肪酸合成和谷氨酰胺途徑的有氧糖酵解。同樣，乙酰輔酶A、檸檬酸、衣康酸和琥珀酸也參與了TCA循環(huán)中的免疫調(diào)節(jié)。類似地，己糖激酶2(HK-II)、3-磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)和精氨酸酶1也在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。

四、腫瘤進(jìn)展和生長(zhǎng)過程中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的起源、多樣性和特征

組織駐留巨噬細(xì)胞是從胚胎祖細(xì)胞或HSC來源的循環(huán)單核細(xì)胞獲得的，處于穩(wěn)定狀態(tài)。此外，許多單核細(xì)胞亞群有助于如TIM、TEM和TAM等髓系細(xì)胞侵入腫瘤。在腫瘤進(jìn)展過程中，TAMs可能通過胚胎/單核細(xì)胞駐留的巨噬細(xì)胞在癌變過程中被激活或表型改變(組織駐留的TAMs)或?qū)δ[瘤生長(zhǎng)的反應(yīng)(腫瘤誘導(dǎo)的TAMs)而被煽動(dòng)。單核細(xì)胞也可以作為腫瘤誘導(dǎo)的效應(yīng)單核細(xì)胞直接滲透到腫瘤組織中。TAMs通過從巨噬細(xì)胞亞群中誘導(dǎo)各種轉(zhuǎn)錄組和細(xì)胞表面標(biāo)記，并基于TME接受不同的促腫瘤功能來招募巨噬細(xì)胞。這些活動(dòng)通過炎癥導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，通過刺激血管生成、免疫抑制、侵襲、血管內(nèi)滲、腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)處的滲出而導(dǎo)致腫瘤的惡性進(jìn)展，以及腫瘤的頑固發(fā)展。

五、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞參與腫瘤血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移和免疫抑制等關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

在腫瘤發(fā)生初期，TAM呈現(xiàn)出M1表型，隨著腫瘤進(jìn)展，TAM逐漸極化為M2表型。

M2表型的TAM通過分泌各種生長(zhǎng)因子、趨化因子、細(xì)胞因子，促進(jìn)免疫抑制、血管生成、基質(zhì)重塑，從而推動(dòng)腫瘤進(jìn)展。

TAM 標(biāo)志物包括 CCR2、CSF1R、MARCO、PDL2、CD40、CCL2、CSF1、CD16 和 PDGF β。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞治療措施幾個(gè)方向：

1）抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生和促進(jìn)其衰竭；

2）抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的招募；

3）重編程腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，使其從抑制腫瘤免疫狀態(tài)變?yōu)榇龠M(jìn)腫瘤免疫狀態(tài)。

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參考文獻(xiàn)

Anna Maria Malfitano et al，Tumor-Associated Macrophage Status in Cancer Treatment，Cancers 2020, 12, 1987

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