撰文：FanFan 首都醫(yī)科大學(xué)

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

伴隨我國的疫情防控政策放開，新冠病毒感染高峰期也漸漸過去，許多“小陽人”在見證到了新冠病毒的厲害后，正在逐漸地恢復(fù)健康，回歸正常的生活。三年多以來，我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，【新冠感染】（COVID-19）不只是導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病，而是會(huì)影響人體多個(gè)組織和器官。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，許多新冠陽康的患者都尚未恢復(fù)到新冠前的健康基線水平。2023年1月中旬，美國科研團(tuán)隊(duì)在《自然》子刊（Nature Reviews Microbiology） 發(fā)布了篇與長新冠相關(guān)的研究綜述[1]，研究顯示，長新冠是一種多系統(tǒng)疾病，包括慢性疲勞綜合征、自主神經(jīng)障礙，對(duì)多器官系統(tǒng)的影響以及血管和凝血異常。

近年來，關(guān)于如何修復(fù)新冠病毒感染后導(dǎo)致的肺部等系統(tǒng)損傷，科學(xué)家進(jìn)行了大量的嘗試。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)呼吸治療組學(xué)曾發(fā)表文獻(xiàn)《針對(duì)新型冠狀病毒肺炎患者的霧化吸入治療的建議》，與其他給藥方式相比，霧化可達(dá)到較高的局部藥物濃度，減少全身不良作用。霧化吸入治療適應(yīng)證包括支氣管哮喘，慢性阻塞性肺疾病，肺氣腫，支氣管擴(kuò)張，急性喉梗阻，咽喉炎癥水腫，肺部感染，氣道損傷等[2]。

隨著技術(shù)的發(fā)展，干細(xì)胞來源外泌體霧化，成為了新冠感染后損傷修復(fù)的新研究策略。2020年，我國就已經(jīng)有間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體霧化治療新冠的研究項(xiàng)目登記注冊(cè)。這項(xiàng)研究的目的是利用干細(xì)胞外泌體的抑制炎癥因子和增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用，通過霧化吸入肺直接接觸病灶的方式，促進(jìn)新冠病毒肺炎患者早日康復(fù)，減少并發(fā)癥。

今天，我們就一起從文獻(xiàn)以及案例發(fā)表的角度，來認(rèn)識(shí)干細(xì)胞外泌體如何通過霧化的形式幫助新冠患者恢復(fù)健康。

間充質(zhì)干細(xì)胞以及外泌體

科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療新冠具有巨大潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞通過細(xì)胞直接接觸和旁分泌作用發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)性能，抑制過度的免疫反應(yīng)，對(duì)局部微環(huán)境內(nèi)穩(wěn)態(tài)起到維持作用，促進(jìn)組織的修復(fù)，從而為炎癥相關(guān)性疾病和自身免疫性疾病等的治療提供新的治療策略。

外泌體是細(xì)胞外微囊泡的一種，里面包含有豐富的生物活性物質(zhì)，如脂質(zhì)、蛋白、受體、以及RNA等。過去認(rèn)為細(xì)胞外微囊泡是細(xì)胞移除代謝廢物、維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的一種機(jī)制，近年來研究揭示細(xì)胞外微囊泡還是細(xì)胞相互交流的一種重要方式。外泌體可以通過旁分泌或者內(nèi)分泌的方式作用于組織或者細(xì)胞。

科學(xué)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體具有與間充質(zhì)干細(xì)胞類似的生物學(xué)功能，具有修復(fù)和再生組織、抑制炎癥反應(yīng)及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等功能。它們不僅可以減輕患者體內(nèi)過度的炎癥免疫反應(yīng)，還可以修復(fù)肺損傷。

研究證實(shí)：間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體霧化修復(fù)肺損傷

在國外臨床研究中，SENGUPTA等人也進(jìn)行了第一階段臨床試驗(yàn)[5]，在 24 例患有中重度的 COVID-19 感染受試者中測試了同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生外泌體的治療效果， 結(jié)果顯示外泌體給藥后，在提升 COVID-19 患者肺部血氧飽和度和氧合指數(shù)的同時(shí)，還下調(diào)了患者體內(nèi)的細(xì)胞因子水平，最終使得中重度 COVID-19 患者的存活率達(dá)到 83% ，71% 的患者從 COVID-19 中完全康復(fù)，肺部損傷也得到進(jìn)一步恢復(fù)。

由此可見，源自間充質(zhì)干細(xì)胞譜系的外泌體也可以為 COVID-19 感染提供有希望的治療方法。到目前位置，已經(jīng)有多個(gè)利用間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療的臨床研究通過注冊(cè)[5]。

2022年5月，著名醫(yī)學(xué)期刊《Stem cell Research&Therapy》上刊載的一篇文章《Nebulized exosomes derived from allogenic adipose tissue mesenchymal stromal cells in patients with severe COVID-19: a pilot study》提到[3]，七名新冠肺炎的重癥肺炎患者，接受了霧化吸入源自人異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體，初步研究結(jié)果顯示參與者肺部損傷得到顯著改善。

值得注意的是，該試驗(yàn)患者中均采用網(wǎng)狀霧化器進(jìn)行吸入式治療。與噴射霧化器相比，網(wǎng)狀霧化器的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑略小，更利于外泌體顆粒到達(dá)遠(yuǎn)端肺。同時(shí)，研究人員通過在肺炎嚙齒動(dòng)物模型中實(shí)施網(wǎng)狀霧化系統(tǒng)確定了耐受性和有效性，研究表明使用網(wǎng)狀霧化器存活率相對(duì)提高。

研究發(fā)現(xiàn)：外泌體霧化吸入，更好達(dá)到肺部

根據(jù)研究顯示，也有采用直接靜脈注射外泌體進(jìn)行治療的案例。2020 年，在由新冠肺炎引起的繼發(fā)性急性肺損傷中，上海瑞金醫(yī)院有24 例患者單次靜脈注射外泌體進(jìn)行治療，患者耐受性良好，外泌體通過下調(diào)患者體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴,參與免疫系統(tǒng)重建，從而改善患者肺部損傷情況[5]。

霧化吸入外泌體可以更好的到達(dá)肺部的精細(xì)結(jié)構(gòu)，如細(xì)支氣管和肺泡，以直接將抗炎分子遞送到它們的靶位，并且不會(huì)誘發(fā)急性過敏反應(yīng)或繼發(fā)性過敏反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)肺部病變的吸收，并減少輕度新冠肺炎患者的住院時(shí)間。但是，目前比較霧化吸入、靜脈注射不同使用方式，對(duì)于外泌體治療效果影響的研究并不多。

展望：

目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體治療 COVID-19 患者的安全性和有效性進(jìn)行驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體具有免疫調(diào)節(jié)作用，這也使得其能夠在多種疾病的治療中發(fā)揮作用。間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體還具有抗炎的功能。間充質(zhì)干細(xì)胞能夠抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，對(duì)組織炎癥具有很好的抑制效果。研究證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體能夠發(fā)揮局部抗炎作用，從而修復(fù)受損組織。不過現(xiàn)階段研究中依然存在挑戰(zhàn)，例如間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體與其他干細(xì)胞療法一樣，同樣也會(huì)受到臨床轉(zhuǎn)化若干問題的挑戰(zhàn)。未來，隨著臨床研究的開展，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體霧化吸入治療有望在臨床上發(fā)揮更大的作用。

參考文獻(xiàn)：

[1] https://doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2

[2] 倪忠, 羅鳳鳴, 王吉梅,等. 針對(duì)新型冠狀病毒肺炎患者的霧化吸入治療的建議[J]. 中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志, 2020, 19(2):5.

[3]Nebulized exosomes derived from allogenic adipose tissue mesenchymal stromal cells in patients with severe COVID-19: a pilot study；stem cell

[4]間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體治療急性肺損傷的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展；王晨 臨床肺科雜志. 2023(02)

[5]間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體治療 2019 冠狀病毒病的機(jī)遇與挑戰(zhàn)；張雨晴，吳軍

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