原創(chuàng) | 文BFT機(jī)器人

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微納機(jī)器人在醫(yī)療領(lǐng)域

應(yīng)用的技術(shù)瓶頸與前景

醫(yī)療領(lǐng)域是微納機(jī)器人應(yīng)用的首要場景

利用運(yùn)送有效載荷的能力，微納機(jī)器人可以用于個體化醫(yī)療；利用其傳感裝置收集信號，可用于環(huán)境監(jiān)測和國防領(lǐng)域；利用微納尺度精確控制其行為的能力，可用于微納制造，制造更多的微納機(jī)器人。

得益于超小的尺寸，微納機(jī)器人能夠進(jìn)入傳統(tǒng)設(shè)備無法到達(dá)的微觀環(huán)境中運(yùn)動及執(zhí)行操作。比如，微納機(jī)器人可進(jìn)入微流控芯片內(nèi)對微結(jié)構(gòu)進(jìn)行微操作及裝配，進(jìn)入生物體自然腔道或血管內(nèi)進(jìn)行探測和藥物遞送，甚至進(jìn)入單個細(xì)胞內(nèi)部來測量細(xì)胞核的楊氏模量。微納機(jī)器人還可以“協(xié)同作戰(zhàn)”，科學(xué)家可控制其群體改變構(gòu)型穿過狹小管道，抵達(dá)靶向位置釋放藥物。目前，微納機(jī)器人已成為科研人員探索微觀世界新現(xiàn)象和新機(jī)理的助手，不過其結(jié)構(gòu)仍較為簡單、功能有限。

隨著各種具有定位和跟蹤的臨床影像技術(shù)的發(fā)展，微納機(jī)器人在體內(nèi)診斷和介入中的應(yīng)用已成為近年來廣泛研究的焦點(diǎn)問題。將表面功能、遠(yuǎn)程驅(qū)動系統(tǒng)和顯影技術(shù)的巧妙集成在一起的微納機(jī)器人設(shè)計，是其實現(xiàn)生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，尤其是體內(nèi)應(yīng)用的關(guān)鍵一步。

微納機(jī)器人在醫(yī)療領(lǐng)域的具體應(yīng)用

微納機(jī)器人的產(chǎn)業(yè)化尚遠(yuǎn)，當(dāng)前處在0-1的科研突破階段

實驗進(jìn)展：國內(nèi)已將微納機(jī)器人應(yīng)用到老鼠等小動物身上做實驗了，在大動物身上做實驗是目前國際努力的方向?！笆奈濉逼陂g，中國科學(xué)家的目標(biāo)是在家豬、狗等大動物身上開展實驗。中國由于動物實驗的倫理審查較為開放，進(jìn)展可能會更快一些。相較于靈長類動物，用大動物做實驗準(zhǔn)入門檻相對比較低，學(xué)校和有資格的醫(yī)院可以聯(lián)合做。但是靈長類動物或者人體實驗甚至大規(guī)模的臨床試驗，還需要一個相對較長的過程。

制備技術(shù)加快創(chuàng)新：要讓微納機(jī)器人具有更高的運(yùn)動效率，形狀和結(jié)構(gòu)設(shè)計必不可少；而為了滿足設(shè)計的需要，能夠低成本、大規(guī)模、對環(huán)境無害地制備出相應(yīng)微納米機(jī)器人的微加工制造技術(shù)仍然需要不斷發(fā)展?，F(xiàn)有的制備技術(shù)或多或少存在各自的缺陷——制造出復(fù)雜形狀、制備過程簡單，以及對環(huán)境影響小，三者很難同時滿足。3D打印技術(shù)的打印設(shè)備價格昂貴、打印材料十分有限,、生物組分十分稀少。制備技術(shù)創(chuàng)新發(fā)展將使低成本、大批量、多結(jié)構(gòu)設(shè)計的微納米機(jī)器人生產(chǎn)成為可能，進(jìn)而助推其真正實現(xiàn)商業(yè)化。

實時成像技術(shù)類型逐漸豐富，不斷成熟：目前，關(guān)于微納機(jī)器人集群醫(yī)學(xué)成像以及體內(nèi)應(yīng)用的研究還很有限，醫(yī)學(xué)成像系統(tǒng)也尚未被廣泛應(yīng)用于靶向治療中，基于醫(yī)學(xué)成像的微納機(jī)器人集群控制側(cè)重于集群的定位和引導(dǎo)。將微納機(jī)器人集群的成像引導(dǎo)控制與靶向治療/遞送相結(jié)合將會是未來研究的熱點(diǎn)。

具體場景的研究范圍不斷擴(kuò)大，腫瘤成最熱細(xì)分方向：截至目前學(xué)界對醫(yī)療微納機(jī)器人的研究不再局限于某單一應(yīng)用領(lǐng)域，包括癌癥治療、眼科治療、醫(yī)學(xué)診斷和藥物開發(fā)等多方向。但是由于癌癥的高發(fā)、治療難度高、根治手段還不存在等原因，因而學(xué)術(shù)界從醫(yī)療微納機(jī)器人展開最初研究始便將其應(yīng)用場景鎖定在腫瘤治療方向上，對癌癥治療納米機(jī)器人的研究上獲得更多進(jìn)展，并且取得了眾多突破性成果。

精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展為納米機(jī)器人產(chǎn)業(yè)化提供強(qiáng)大動力：精準(zhǔn)醫(yī)療可以通過更精確的診斷，預(yù)測潛在疾病的風(fēng)險，提供更有效、更有針對性的治療，預(yù)防或干預(yù)某種疾病的發(fā)生。在此背景下，個體化的診斷和治療技術(shù)，如基因測序、靶向藥物研發(fā)、細(xì)胞免疫治療、基因治療等新技術(shù)不斷發(fā)展。從醫(yī)療模式來看，精準(zhǔn)醫(yī)療改變了以往簡單式的醫(yī)患互動關(guān)系，強(qiáng)調(diào)針對病患全面全程的觀察診斷，并提出差異性，個性化的醫(yī)療方案，這與醫(yī)療微納機(jī)器人的理念不謀而合。

微納機(jī)器人實際醫(yī)療應(yīng)用，需解決材料的運(yùn)動可控性與生物可降解性之間的矛盾、突破生物屏障等問題

材料的運(yùn)動可控性與生物可降解性之間的矛盾

當(dāng)前微納機(jī)器人研究主要集中于人體之外，做前期基礎(chǔ)理論的研究，所以各式各樣的材料都有，沒有形成最終形態(tài)。但一旦涉及實際醫(yī)療應(yīng)用的問題，就需回答如下問題：注入人體內(nèi)的微納機(jī)器人最終如何回收？能否通過生物降解/腎臟排出體外？會不會對人體造成長期傷害？因此材料發(fā)展趨勢是逐漸向生物可降解、完全生物兼容性的方向發(fā)展。

目前，研究納米機(jī)器人最多使用的是磁性材料，可以通過外部磁場對其進(jìn)行控制，但生物兼容性相對較差。目前研究的具有生物兼容性的材料有很多，比較有代表性的是可降解的水凝膠或者多肽。但這些材料無法用磁場驅(qū)動，其進(jìn)入人體后，能源從哪來、如何進(jìn)行控制就變成了新的問題。若用光驅(qū)動，又要面臨紅外光在組織內(nèi)的穿透性最多只有幾厘米，無法到達(dá)深層的組織的問題。

免疫逃避問題

作為外源物質(zhì)，微納機(jī)器人一旦進(jìn)入人體會受到免疫系統(tǒng)的攻擊，被巨噬細(xì)胞吞噬。所以微納機(jī)器人表面需要做一些修飾，借助細(xì)胞膜偽裝等多種技術(shù)可使微納米機(jī)器人免于免疫細(xì)胞吞噬，避開免疫系統(tǒng)的清理 。

突破生物屏障

人體內(nèi)有諸多生物屏障，包括血腦屏障、血眼屏障、血-房水屏障、血-視網(wǎng)膜屏障、玻璃體屏障，血-肺屏障和腸胃粘液等。它們的微觀結(jié)構(gòu)大致都是由生物大分子作為骨架，內(nèi)部嵌入小分子和水的三維網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，因此被歸納為多孔生物流體。其孔徑十分小，例如血腦屏障的孔徑只有1.4nm～1.8nm。生物屏障存在的目的主要是防止外源物質(zhì)對人體的侵襲。突破生物屏障的技術(shù)難點(diǎn)在于如何解決微納機(jī)器人在運(yùn)動中克服多孔流體的空間阻礙以及生物分子的粘附。

目前哈工大吳志光教授提到，應(yīng)對生物屏障的解決手段：

• 空間阻礙：制備了一種頭部尺寸比生物屏障的三維網(wǎng)格還小的結(jié)構(gòu)。

• 防止黏附：在微納機(jī)器人表面涂抹了一種受豬籠草的表面結(jié)構(gòu)啟發(fā)的液態(tài)潤滑層。

微納機(jī)器人實現(xiàn)應(yīng)用需要與臨床醫(yī)生產(chǎn)生更緊密的合作

盡管目前微納機(jī)器人顯示出有前景的結(jié)果，但它們目前缺乏概念應(yīng)用證明，尤其是體內(nèi)的驗證實驗以及臨床試驗，證明其優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。為了實現(xiàn)實驗室向市場的過渡，微納機(jī)器人的企業(yè)應(yīng)確定未滿足的需求，專注于補(bǔ)充現(xiàn)有的醫(yī)療設(shè)備。例如，微創(chuàng)手術(shù)中導(dǎo)管很難到達(dá)身體的深處部位，通過將微納機(jī)器人與導(dǎo)管集成以到達(dá)這些區(qū)域。盡管還有很長的路要走，但一旦微納機(jī)器人在人類受試者中獲得初步概念驗證，將在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中改善診斷和治療方式，提高患者的生活質(zhì)量。

醫(yī)療微納機(jī)器人開發(fā)的實際需求，實際上應(yīng)該由醫(yī)生提出來，最終也是要應(yīng)用于臨床。醫(yī)生不僅是出題人，同時還是閱卷人。雖然微納機(jī)器人目前還處于基礎(chǔ)研究階段，有很多基礎(chǔ)科學(xué)問題還沒有解決，但當(dāng)技術(shù)發(fā)展到應(yīng)用階段時，必然要和臨床醫(yī)生進(jìn)行更緊密地合作，在早期研發(fā)階段就參與到應(yīng)用研究中。

對于醫(yī)生來說，其關(guān)心的問題主要是降低現(xiàn)有技術(shù)的成本、提高治療效率、減少副作用和不適。微納機(jī)器人需要從這些角度說明其超越現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)。例如，從有效性和副作用角度，使用微納機(jī)器人遞送的效果可能優(yōu)于注射方式，靜脈注射時，大部分藥被代謝掉，能夠真正到達(dá)病處的藥量比較少，微納機(jī)器人可以解決這一問題。微納機(jī)器人適合那些難以通過傳統(tǒng)靶向藥物遞送方式遞送的治療方式，如腫瘤的化療和熱療。

通過監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批將是微納機(jī)器人商業(yè)化的關(guān)鍵門檻

微納機(jī)器人的實際臨床應(yīng)用首先需要證明它們的安全性和有效性。各個國家和地區(qū)都有相應(yīng)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，例如美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、歐洲藥品管理局（EMA）、日本制藥商協(xié)會（JPMA）等，將評估和批準(zhǔn)在臨床中使用微納機(jī)器人平臺。通常通過此類監(jiān)管批準(zhǔn)的財務(wù)和時間成本高昂，難度巨大。

微納機(jī)器人本身屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，全球大多數(shù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)醫(yī)療器械對患者健康的潛在風(fēng)險對其進(jìn)行分類。而微納機(jī)器人的使用目的，將決定它們的分類。并影響未來臨床轉(zhuǎn)化所需的時間。例如，若它們的輸出是提供定性響應(yīng)而不是定量結(jié)果，在外部中執(zhí)行某些傳感成像應(yīng)用，可以歸類為 I 類，屬于低風(fēng)險或最低風(fēng)險，通過審批也會相對容易；若微納機(jī)器人通過身體創(chuàng)口或皮膚或完全進(jìn)入患者體內(nèi)，則它們將屬于 II 類或 III 類。

盡管通過選擇風(fēng)險較低且易于實現(xiàn)的應(yīng)用領(lǐng)域（例如基于微納機(jī)器人的診斷平臺）似乎更容易通過監(jiān)管審批，但風(fēng)險較高的應(yīng)用（例如遞送或手術(shù)）可以為微納機(jī)器人帶來更長遠(yuǎn)的發(fā)展前景。微納機(jī)器人研發(fā)者應(yīng)該提前與新藥研發(fā)專業(yè)機(jī)構(gòu)、食藥監(jiān)部門取得聯(lián)系，了解藥物如何進(jìn)行臨床評價、哪些指標(biāo)需要進(jìn)入綜合評價。未來產(chǎn)業(yè)側(cè)可以考慮將臨床審批所需的一些工作外包給CRO企業(yè)來完成。

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