? ? ? ? 今天介紹的是布尼亞病毒的一個(gè)分支——納伊羅病毒家族的克里米亞-剛果出血熱病毒?？死锩讈?剛果出血熱病毒在亞洲、歐洲、非洲均有分布，由于亞洲、歐洲、非洲為舊大陸，因此克里米亞-剛果出血熱病毒為典型的舊大陸布尼亞病毒。

簡(jiǎn)介

? ? ? ?克里米亞-剛果出血熱病毒(Crimean–Congo Hemorrhagic Fever Virus/CCHFV)是納伊羅病毒(Nairovirus)家族的一員。納伊羅病毒的名字，來(lái)源于內(nèi)羅畢綿羊病毒(Nairobi sheep disease orthonairovirus)。

? ? ? ?病毒體的直徑為80-120納米，并且是多形的。病毒體內(nèi)沒有宿主核糖體。每個(gè)病毒體包含基因組的三個(gè)副本。包膜是單層的并且由5nm厚的脂質(zhì)雙層形成，包膜蛋白形成約5-10nm長(zhǎng)的小突起。核衣殼呈絲狀且呈圓形，長(zhǎng)度為200–3000nm。該病毒可能使用細(xì)胞表面蛋白核蛋白進(jìn)入細(xì)胞。

分子生物學(xué)

? ? ? ? ?基因組是環(huán)狀的反義RNA，分為三個(gè)部分-小(S)、中(M)和大（L）。L段的長(zhǎng)度為11–14.4Kbp，而M段和S段的長(zhǎng)度分別為4.4–6.3Kbp和1.7–2.1Kbp。 ?L段編碼RNA聚合酶，M段編碼包膜糖蛋白(Gc和Gn)，S段編碼核衣殼蛋白。據(jù)估計(jì)，基因組三個(gè)部分的突變率分別為：S，M和L片段的每位/年1.09×10^-4、1.52×10^-4和0.58×10^-4取代/位點(diǎn)/年。

遺傳學(xué)

? ? ? ? CCHFV是遺傳最豐富的蟲媒病毒：它的核苷酸序列在不同病毒株之間經(jīng)常不同，范圍從病毒S區(qū)段的20％變異到M區(qū)段的31％不等?？梢栽谕坏乩韰^(qū)域內(nèi)找到具有不同序列的病毒。 已從廣泛分離的地區(qū)分離出密切相關(guān)的病毒，這表明病毒的擴(kuò)散可能是由于候鳥攜帶害蟲或通過(guò)國(guó)際牲畜貿(mào)易而發(fā)生的。 蜱或脊椎動(dòng)物共感染期間基因組片段之間的重排似乎可能在這種病毒的多樣性產(chǎn)生中發(fā)揮了作用。

? ? ? ? 根據(jù)序列數(shù)據(jù)，已識(shí)別出CCHFV的7個(gè)基因型：非洲1(塞內(nèi)加爾)，非洲2(剛果民主共和國(guó)和南非共和國(guó))，非洲3(南非和西非)，歐洲1(阿爾巴尼亞、保加利亞、科索沃、俄羅斯和土耳其)，歐洲2(希臘)，亞洲1(中東、伊朗和巴基斯坦)和亞洲2(華夏、哈薩克斯坦、塔吉克斯坦和烏茲別克斯坦)。

傳播途徑

? ? ? ?蜱既是“環(huán)境庫(kù)”，又是病毒的媒介，將其從野生動(dòng)物帶到家畜和人類。 被鑒定為感染該病毒的蜱物種包括鴿銳緣蜱(Argas reflexus)，小亞璃眼蜱(Hyalomma anatolicum)，殘緣璃眼蜱(Hyalomma detritum)，邊緣璃眼蜱(Hyalomma marginatum marginatum)和血紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus)。

? ? ? ?野生動(dòng)物和小型哺乳動(dòng)物，特別是歐洲野兔，中非刺猬和大型哺乳動(dòng)物是該病毒的“擴(kuò)增宿主”。 除鴕鳥外，鳥類通常對(duì)CCHFV具有抗性。 像綿羊，山羊和牛這樣的家養(yǎng)動(dòng)物可以在其血液中產(chǎn)生高滴度的病毒，但往往不會(huì)生病。

? ? ? ?人類的“偶爾感染”通常是由璃眼蜱叮咬引起的。 動(dòng)物可以將病毒傳播給人類，但這通常是疾病群的一部分。 當(dāng)發(fā)生一系列疾病時(shí)，通常是在人們治療，屠宰或食用受感染的牲畜后，尤其是反芻動(dòng)物和鴕鳥。 在屠宰場(chǎng)和其他地方，工人接觸到人類或動(dòng)物感染的血液和毒氣均曾暴發(fā)。人類可感染人類，而且在臨床設(shè)施中也會(huì)通過(guò)血液和不潔凈的醫(yī)療器械暴發(fā)暴發(fā)。

傳染病學(xué)

? ? ? ?感染被感染的蜱叮咬后，CCHF最常發(fā)生在農(nóng)業(yè)工人中，暴露于感染牲畜血液和組織的屠宰場(chǎng)工人以及通過(guò)接觸感染者體液的醫(yī)務(wù)人員中，CCHF發(fā)生的比例較小。

地理分布

? ? ? ? 截至2013年，CCHF的北限為北緯50度，但尚未發(fā)現(xiàn)璃眼蜱。根據(jù)2008年的世界衛(wèi)生組織地圖，在整個(gè)歐亞大陸和非洲，該緯度以南出現(xiàn)了璃眼蜱，僅覆蓋了斯里蘭卡，印度尼西亞和日本的島嶼。CCHF的血清學(xué)或病毒學(xué)證據(jù)廣泛分布于亞洲、東歐、中東(以色列，黎巴嫩和約旦除外)、中非、西非、南非和馬達(dá)加斯加。

? ? ? ? 2008年，僅四個(gè)國(guó)家(土耳其，伊朗，俄羅斯和烏茲別克斯坦)每年報(bào)告的病例超過(guò)50個(gè)。 南非，包括巴基斯坦和阿富汗(但不包括土庫(kù)曼斯坦)的中亞地區(qū)每年出現(xiàn)5-49例病例，在中東，只有阿聯(lián)酋和巴爾干國(guó)家(僅限于羅馬尼亞、保加利亞、塞爾維亞、黑山和科索沃-阿爾巴尼亞)出現(xiàn)。

? ? ? ? 美國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)在2014年發(fā)布的地圖顯示，非洲和中東的流行地區(qū)基本沒有變化，但巴爾干地區(qū)有所不同，包括前南斯拉夫的所有國(guó)家和希臘，但不再是羅馬尼亞。 印度的拉賈斯坦邦和古吉拉特邦的西北地區(qū)出現(xiàn)了第一例。

保護(hù)

? ? ? ?在哺乳動(dòng)物的蜱害很普遍的地方，農(nóng)業(yè)法規(guī)要求在運(yùn)輸或運(yùn)送屠宰前對(duì)牲畜進(jìn)行排蜱。 建議避免使用個(gè)人滅蜱措施，例如使用驅(qū)蟲劑，穿適當(dāng)?shù)囊路约皩?duì)附著的蜱進(jìn)行身體檢查。

? ? ? ? 當(dāng)有出血跡象的發(fā)燒患者需要復(fù)蘇或重癥監(jiān)護(hù)時(shí)，應(yīng)采取身體物質(zhì)隔離預(yù)防措施。

克里米亞-剛果出血熱疫苗

? ? ? ? 自1970年代以來(lái)，由于CCHFV的高致命性，全世界針對(duì)CCHF的幾項(xiàng)疫苗試驗(yàn)已經(jīng)終止。

? ? ? ? 截至2011年3月，唯一可用且可能有點(diǎn)有效的CCHF疫苗是滅活的抗原制劑，隨后在保加利亞使用?？茖W(xué)文獻(xiàn)中沒有與該疫苗相關(guān)的出版物，土耳其病毒學(xué)家稱其為可疑產(chǎn)品，因?yàn)槭褂昧诉^(guò)時(shí)的技術(shù)和小鼠大腦來(lái)制造這種疫苗。越來(lái)越多的疫苗正在開發(fā)中，但是該疾病的零星性質(zhì)，即使在流行國(guó)家中，也表明很難進(jìn)行大規(guī)模的疫苗功效試驗(yàn)。 鑒于越來(lái)越多的抗疫苗意識(shí)以及人群對(duì)傳染性疾病疫苗的抵抗力，尋找志愿者可能具有挑戰(zhàn)性。 必須仔細(xì)定義要接種疫苗的人數(shù)，以及確認(rèn)保護(hù)措施所必須遵循的時(shí)間。 另外，許多科學(xué)家似乎認(rèn)為用利巴韋林治療CCHF比預(yù)防更為實(shí)用，但是最近進(jìn)行的一些臨床試驗(yàn)似乎與藥物療效的假設(shè)背道而馳。2011年，由埃爾西耶斯大學(xué)(Erciyes University)領(lǐng)導(dǎo)的土耳其研究小組成功開發(fā)了首個(gè)通過(guò)臨床試驗(yàn)的無(wú)毒預(yù)防性疫苗。 截至2012年，該疫苗正在等待美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

治療

? ? ? ?治療主要是支持性的。 利巴韋林在體外有效，并已在暴發(fā)期間經(jīng)口使用，但尚無(wú)確鑿證據(jù)支持其使用。

? ? ? ? 截至2011年，免疫球蛋白制劑的使用尚未得到證實(shí)，并且抗體工程學(xué)仍處于起步階段，這為單克隆抗體療法帶來(lái)了希望。

? ? ? ? 美國(guó)武裝部隊(duì)保留了利巴韋林的特殊庫(kù)存，以保護(hù)部署到阿富汗和伊拉克的人員免受CCHF的襲擊。

研究

? ? ? ??研究克里米亞-剛果出血熱病毒，必須要生物安全等級(jí)4(BSL-4)實(shí)驗(yàn)室。如果沒有，你只能用minigenome，或者用克里米亞-剛果出血熱病毒棘突蛋白包裝慢病毒載體。

? ? ? ? ?制作minigenome的難點(diǎn)主要是L RNA，由于克里米亞-剛果出血熱病毒的L RNA片段過(guò)于龐大——12Kbp，因此，克里米亞-剛果出血熱病毒的RNA聚合酶也非常龐大——共有3945個(gè)氨基酸組成。因此，通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶合成克里米亞剛果出血熱病毒的L RNA cDNA難度很大。只能通過(guò)優(yōu)化密碼子，人工合成cDNA。

? ? ? ? 克里米亞-剛果出血熱病毒的棘突蛋白跨膜區(qū)含有高爾基體滯留序列，因此在制作克里米亞-剛果出血熱病毒包裝的慢病毒載體時(shí)，應(yīng)特別注意。