最多減齡7歲！香港大學(xué)駱珊教授團隊證實二甲雙胍抗衰作用！
作為抗衰界的明星藥物之一，二甲雙胍的抗衰功效究竟如何，一直都是眾說紛紜。至今都沒有研究明確證實其對于健康人群的延壽作用。
最知名的相關(guān)項目無非是TAME，然而它自從誕生之后也久久不見啟動的消息，讓諸位抗衰愛好者們等的是心急火燎。
圖注：TAME項目負責(zé)人Barzilai博士
幸運的是，就在最近，咱們中國的科學(xué)家點亮了新的曙光！
近日，來自中國香港大學(xué)的駱珊教授團隊在柳葉刀子刊Lancet Healthy Longevity發(fā)表文章 ，宣布證實二甲雙胍在健康人群中的抗衰功效，并找到作用靶點[1]。
本次研究納入32萬人群數(shù)據(jù)，首次從遺傳角度證實了服用二甲雙胍可以同時逆轉(zhuǎn)糖尿病患者與健康人群的表觀年齡，最多可達7年。
首先，基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)顯示，相比男性，女性的表觀年齡更年輕，端粒長度也更長。此外表觀年齡隨著實際年齡的增加而增加，而端粒長度則隨著實際年齡的增加而減少，這與其他研究的發(fā)現(xiàn)是一致的 [2, 3]。
而后，通過對數(shù)據(jù)的進一步分析，研究者發(fā)現(xiàn)，參與者平均血糖濃度降低與較年輕的表觀年齡正相關(guān)（平均血糖濃度每降低一個百分點，表觀年齡年輕3.35到3.28歲）。
但是，隨著平均血糖濃度的變化，端粒長度卻幾乎沒有變化。
這一結(jié)果意味著，二甲雙胍確實對健康人群有抗衰作用，但可能并非通過延長端粒的方式實現(xiàn)。
那么，二甲雙胍究竟是怎樣實現(xiàn)壽命延長的呢？研究者們同樣給出了答案。
在系統(tǒng)地檢索了相關(guān)文獻后，研究者們確定了二甲雙胍可能發(fā)揮作用的四個通路：AMPK、ETFDH、GPD1 和 PEN2，而后分別對這四大通路一一進行了分析。
其中，AMPK通路和GDP1通路誘導(dǎo)的平均血糖濃度降低均可以逆轉(zhuǎn)表觀年齡，最多約7歲，而GDP1通路還會引起端粒長度更長（約0.0.3到0.53），AMPK通路卻不會。在剩余的兩個通路上則沒有觀察到逆轉(zhuǎn)衰老、增長壽命的作用。
作為咱們的老朋友，AMPK通路自不必多說。GPD1通路指的是葡萄糖-6-磷酸脫氫酶1通路，主要涉及葡萄糖代謝的開始階段。
圖注：AMPK和GPD1通路誘導(dǎo)的平均血糖濃度降低對表觀年齡和白細胞端粒長度的影響
對此，作者指出，這可能意味著二甲雙胍正是通過降低機體血糖水平的方式發(fā)揮其抗衰功效的。
此外，本次研究還對比了服用二甲雙胍和其他抗糖尿病藥物的2型糖尿病患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果與在健康人群中得出的結(jié)論保持一致，這進一步佐證了二甲雙胍的抗衰功效。
本次研究納入的約32萬名參與者的生物數(shù)據(jù)均來源于英國生物銀行，由研究人員在50萬人的數(shù)據(jù)中精挑細選而出 [4]，其中約15萬名男性，17萬名女性，并包含約2萬多名糖尿病患者 [4]。
圖注：本次實驗納入對象的人口學(xué)數(shù)據(jù)情況
在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家們選取了表觀遺傳時鐘PhenoAge以及白細胞端粒長度兩款生物標(biāo)志物作為衡量壽命變化的根據(jù)。
其中，PhenoAge是最經(jīng)典最權(quán)威的三大表觀遺傳時鐘之一 [2]，可以基于DNA甲基化和其他多種分子標(biāo)志物綜合預(yù)測個體的生物學(xué)年齡，而端粒長度則是體現(xiàn)細胞老化水平的重要標(biāo)志物，通過外周血采集即可獲得，兩者結(jié)合便可以從宏觀和微觀兩個角度全面地衡量個體的衰老水平。
基于實驗設(shè)計，研究團隊選擇了參與者體內(nèi)糖化血紅蛋白的水平（HbA1c，可有效反映過去一段時間的平均血糖濃度）作為服用二甲雙胍情況的代表（具體原因咱們留到下一部分講）。
熟悉臨床實驗設(shè)計的朋友們可能一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本次研究并沒有使用RCT（隨機對照試驗）這一權(quán)威性最高的研究方法，也沒有像TAME一樣，去招募大量的受試者來長期服用二甲雙胍，追蹤觀察他們的生理指標(biāo)變化。
但這并不影響這次研究對于整個二甲雙胍抗衰領(lǐng)域的重大價值。
相反，駱珊教授和她的研究團隊通過巧妙的實驗設(shè)計以及細致精準的數(shù)據(jù)分析，將第一縷曙光引入了這個霧霾重重的領(lǐng)域。
圖片來源：https://www.ftvnews.com.tw/news/detail/2022C06W0191
這里咱們不得不提一提研究團隊用到的一個重要研究方法：孟德爾隨機化。
圖注：孟德爾隨機化方法的一個例子，其中X可以是二甲雙胍，Y是抗衰，Z是相關(guān)的基因突變，U是服用二甲雙胍可能導(dǎo)致的其他有抗衰效果的影響
簡單的來說，通過使用孟德爾隨機化的方法，研究者不再需要關(guān)注參與者二甲雙胍的服用情況，而是直接聚焦于服用二甲雙胍之后的一項重要生理參數(shù)變化情況：糖化血紅蛋白 A1c (HbA1c)。接著篩選出參與者中存在會導(dǎo)致HbA1c異常的基因變異的個體，通過研究這些個體的表觀年齡和白細胞端粒長度情況來分析其與二甲雙胍服用的相關(guān)性。
在系統(tǒng)地檢索了文獻和藥物知識數(shù)據(jù)庫后，研究者們確定了與二甲雙胍發(fā)揮作用相關(guān)的十個蛋白質(zhì)編碼基因。
圖注：大名鼎鼎的PEN2通路，也就是林通路，由我國林圣彩院士團隊發(fā)現(xiàn)
接下來，研究者就只需要判斷參與者中這十個蛋白質(zhì)編碼基因的變異情況，并結(jié)合他們會影響到的四個通路，就可以分析二甲雙胍是通過哪條通路，如何與參與者的表觀年齡以及白細胞端粒長度相聯(lián)系的。
換句話說，研究者們巧妙地使用了一個類似“隔山打?！?/strong>的方法，繞過了二甲雙胍的服用劑量這一大山，將基因變異這一更容易獲取的數(shù)據(jù)作為“分組”方法。
如此這般，二甲雙胍與壽命之間的關(guān)系便昭然若揭了。不得不令人贊嘆，咱們的科研工作者們的巧思。
TimePie點評
當(dāng)然，這一研究同樣存在一定的局限性，
首先，本次研究僅考慮了二甲雙胍誘導(dǎo)的HbA1c機制，因而無法確定二甲雙胍的總體效果；
其次，本次研究中選擇了基于PhenoAge模型計算的表觀年齡作為壽命的生物標(biāo)志物，而PhenoAge 的計算包括葡萄糖，它可以被二甲雙胍影響，因此結(jié)果可能反映的是二甲雙胍對血糖的影響而非壽命。
最后，本次納入的參與者均為英國白人，且他們平均比一般人群更健康，這可能導(dǎo)致高估本研究中觀察到的二甲雙胍的有益作用，且限制了實驗結(jié)果在其他人種群體中的應(yīng)用。
總結(jié)來說，咱們中國學(xué)者的這篇研究從理論層面初步證實了，二甲雙胍在健康人群以及糖尿病患者中，通過AMPK和GPD1通路降低了人體內(nèi)糖化血紅蛋白（HbA1c）的濃度，從而逆轉(zhuǎn)表觀年齡，實現(xiàn)健康衰老，可以說是二甲雙胍研究史上重要的一大步。
派派這里還得自豪地說一句，二甲雙胍的上一條大新聞，PEN2通路的發(fā)現(xiàn)，同樣是我們中國的林圣彩院士團隊的成果，不得不說，二甲雙胍的抗衰封神之路，十有五六離不開咱們國人的努力。
—— TIMEPIE ——
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