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隨著CAR-T細胞療法的蓬勃發(fā)展，每月都會出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術(shù)。小編嘗試把其中一些編錄于此，以鼓勵我們的患者——抗癌路上，有無數(shù)的科學家、醫(yī)務工作者和我們并肩作戰(zhàn)，并且不斷取得新的勝利。

讓CAR-T細胞進入冷腫瘤

為了解決CAR-T細胞進入冷腫瘤的難題，研究人員利用腫瘤特異性受體信號進行協(xié)助。

研究人員使用腫瘤特異性synNotch受體來驅(qū)動細胞因子白介素2的產(chǎn)生。白介素2是一種重要的免疫刺激因子，可以增強CAR-T細胞的功能。通過局部誘導白介素2的產(chǎn)生，CAR-T細胞可以在腫瘤內(nèi)部擴增和殺傷腫瘤細胞，從而啟動抗腫瘤反應。

研究結(jié)果顯示，這種信號回路可以有效地增強CAR-T細胞對免疫排斥型腫瘤的治療效果，并且沒有全身毒性。白介素2的誘導回路可以繞過腫瘤微環(huán)境對CAR-T細胞的抑制作用，通過自分泌方式或與T細胞受體獨立的方式發(fā)揮作用。

此外，研究人員還設計了一種新型的AND門，要求CAR-T細胞在殺滅腫瘤細胞之前同時識別兩個抗原。他們利用合成的信號轉(zhuǎn)導途徑，使CAR-T細胞既可以識別并結(jié)合目標腫瘤細胞上的特定抗原，又可以識別并結(jié)合其他與免疫治療相關(guān)的信號分子或抗原。這樣雙管齊下，CAR-T細胞能夠?qū)崿F(xiàn)對兩個不同抗原的雙重攻擊，從而增強殺傷效果，有效縮小實體瘤的體積。

神經(jīng)母細胞瘤治療新突破

最近，《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的研究文章，介紹了名為GD2-CART01的CAR-T細胞療法取得的令人矚目的結(jié)果。

神經(jīng)母細胞瘤是一種常見且侵襲性極強的兒童癌癥，其治療一直都非常具有挑戰(zhàn)性，預后較差。傳統(tǒng)的治療方案通常包括多種藥物化療、手術(shù)切除以及其它的鞏固治療措施，如高劑量化療、造血干細胞移植和放療。然而，即使經(jīng)過這些治療手段，復發(fā)率仍然很高，而且一旦發(fā)生復發(fā)，治療的難度就更加復雜。

在大量研究的基礎上，研究人員確定了GD2作為CAR-T細胞的理想靶標。GD2是一種神經(jīng)節(jié)苷脂家族的蛋白質(zhì)，在健康組織中表達較低，而在多種腫瘤中，尤其是神經(jīng)母細胞瘤中表達較高?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究團隊成功開發(fā)出了GD2-CART01這種針對GD2蛋白的CAR-T細胞療法，并公布了初步的研究數(shù)據(jù)。

在這項研究中，共有27名復發(fā)或難治性高風險神經(jīng)母細胞瘤患者參與了不同劑量的GD2-CART01細胞療法的臨床試驗。結(jié)果顯示，總體客觀緩解率高達63%，其中17名兒童的腫瘤縮小了超過30%。更為令人振奮的是，有9名兒童的腫瘤完全消失，達到了完全緩解的狀態(tài)。對于接受推薦劑量的患者，3年總生存率為60%，無事件生存率為36%。

這項研究的成功為CAR-T細胞療法在實體瘤治療領域的應用開辟了新的途徑，也為其它類型的實體瘤尋找更多的特異性靶點提供了啟示。

PBL治療病例

漿母細胞淋巴瘤（PBL）是一種罕見但侵襲性較強的大B細胞淋巴瘤亞型，預后較差。

PBL細胞表達的抗原與多發(fā)性骨髓瘤（MM）相似，都帶有B細胞成熟抗原（BCMA）。針對BCMA的CAR-T細胞療法已經(jīng)在臨床試驗中顯示出對經(jīng)過多次治療但效果不佳的MM患者具有一定療效，并且不太容易引發(fā)嚴重的副作用，如細胞因子釋放綜合征和免疫效應細胞相關(guān)的神經(jīng)毒性綜合征。然而，目前對于使用BCMA CAR-T治療PBL的數(shù)據(jù)還不足。

Sharmila等人最近發(fā)表的文章介紹了一個多次治療無效的、復雜的難治性PBL病例。該患者一開始患有B細胞急性淋巴細胞性白血病，并接受了異基因造血干細胞移植，但治療效果不佳。盡管停用免疫抑制劑、使用化療藥物等進行治療，但患者的病情迅速惡化。因此，醫(yī)生決定應急使用BCMA CAR-T細胞療法。

在接受BCMA CAR-T治療后，患者實現(xiàn)了完全緩解（CR），并且沒有出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征等嚴重副作用。在治療過程中，BCMA CAR-T細胞在體內(nèi)擴增，并在治療后的第15天達到峰值。

至今，患者已經(jīng)超過一年的時間保持完全緩解狀態(tài)，這表明將免疫療法用于難治性PBL的治療可能是一個值得考慮的選擇。

CAR-T治療中的細菌感染

一些患者在接受CAR-T細胞治療后會出現(xiàn)晚期中性粒細胞減少癥，它會導致免疫系統(tǒng)中的白血球數(shù)量降低，增加感染的風險。

研究人員進行了一項回顧性研究，納入了280名患有非霍奇金淋巴瘤后接受了CD19 CAR-T細胞治療的成年患者。研究人員觀察了細胞輸注后三個時間段內(nèi)發(fā)生晚期中性粒細胞減少癥的情況：從第30天到第100天，第100天到第365天，以及365天后。同時，他們還記錄了患者是否發(fā)生感染，并對感染的嚴重程度進行了評估。

結(jié)果顯示，在接受CAR-T細胞治療的280名患者中，約41%出現(xiàn)了晚期中性粒細胞減少癥。晚期中性粒細胞減少癥的患者中，約9%出現(xiàn)了細菌感染，3%出現(xiàn)了難辨梭菌感染。最常見的感染部位是血液，其次是尿道。大多數(shù)感染的嚴重程度為中度，但也有幾例嚴重感染。從CAR-T治療開始到發(fā)生細菌感染的中位時間為70天，而大部分嚴重感染都發(fā)生在治療開始后的前100天。研究還詳細列出了每個感染的特征和時間。

這項研究表明，在未使用抗菌預防的情況下，晚期中性粒細胞減少癥患者在接受CD19 CAR-T療法治療非霍奇金淋巴瘤時，細菌感染相對較少。

參考文獻：

1、Allen G M, Frankel N W, Reddy N R, et al. Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors[J]. Science, 2022, 378(6625): eaba1624.

2、Del Bufalo F, De Angelis B, Caruana I, et al. GD2-CART01 for relapsed or refractory high-risk neuroblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(14): 1284-1295.

3、Del Bufalo F, De Angelis B, Caruana I, et al. GD2-CART01 for relapsed or refractory high-risk neuroblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(14): 1284-1295.

4、Little J S, Hammond S P, Jacobson C, et al. 2097. Bacterial Infections in the Setting of Late Neutropenia Following CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CAR-T) Therapy for Non-Hodgkin Lymphoma (NHL)[C]//Open Forum Infectious Diseases. US: Oxford University Press, 2022, 9(Supplement_2): ofac492. 1719.