結(jié)合歷史臨床試驗數(shù)據(jù)與真實世界數(shù)據(jù)的整合證據(jù)來支持臨床試驗的成功。為進(jìn)一步指導(dǎo)和規(guī)范申辦者利用真實世界數(shù)據(jù)生成真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)，4月13日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布了《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》。

將歷史臨床試驗數(shù)據(jù)與真實世界數(shù)據(jù)結(jié)合，可以提供有力證據(jù)，作為外部對照可支持基于證據(jù)做出的決策，并提高臨床研發(fā)項目的成功率。近幾年，監(jiān)管人員已開始接受使用這些外部對照來支持監(jiān)管決策。但監(jiān)管機構(gòu)如何看待使用這類數(shù)據(jù)做出關(guān)鍵臨床試驗決策呢？來回顧下， 2020年Medidata NEXT Global上，現(xiàn)職和前監(jiān)管人員怎么說。

前FDA局長Scott Gottlieb 博士：監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)做好積極準(zhǔn)備，更好地審核涉及依據(jù)整合證據(jù)做出決策的研究。

Gottlieb 博士介紹FDA曾投資的“使用 EHR 數(shù)據(jù)構(gòu)建了一個龐大的整合數(shù)據(jù)集合Sentinel”?使管理局可以使用從電子病歷中收集的真實世界證據(jù)以近乎實時的方式進(jìn)行安全監(jiān)管，對上市后的食品和藥品進(jìn)行警戒，同時對藥品上市前的問題進(jìn)行監(jiān)管”。這一點很重要，尤其是對于在藥物開發(fā)環(huán)境中推進(jìn)該領(lǐng)域的發(fā)展和促進(jìn)真實世界證據(jù)的采用而言。

Gottlieb 認(rèn)為FDA有義務(wù)制定 “足夠嚴(yán)謹(jǐn)且滿足監(jiān)管閾值”的方法并對其進(jìn)行驗證。他還預(yù)測了這類方法不僅會讓申辦方知道如何使用真實世界證據(jù)來滿足上市后要求，可能還包括上市前要求。

美國FDA首席副委員和執(zhí)行首席信息官Amy Abernathy 博士強調(diào)“臨床試驗數(shù)據(jù)與真實世界數(shù)據(jù)相輔相成”，未來將被更廣泛地采用，“我們才能真正對醫(yī)藥產(chǎn)品的效果、醫(yī)療保健干預(yù)措施的表現(xiàn)有一個全面了解?！?/p>

雖然真實世界數(shù)據(jù)和歷史臨床試驗數(shù)據(jù)的結(jié)合為產(chǎn)品效果提供了關(guān)鍵見解，但 Abernathy 更強調(diào)從縱向患者旅程出發(fā)，整合證據(jù)作為全面了解臨床試驗期間和之后旅程中個體的情況的另一種方式。“在患者個體層面應(yīng)用整合證據(jù)，我們能獲取更多縱向的、更豐富的患者經(jīng)歷，幫助我們理解所發(fā)生的事情?！?/p>

?Abernathy 解釋了整合證據(jù)所帶來的機會，尤其是對于縱向患者旅程：“這讓我們有機會從根本上拓寬我們理解的視角，遠(yuǎn)超臨床試驗方案的傳統(tǒng)要素。例如，一項研究經(jīng)過一年的觀察期就結(jié)束了，現(xiàn)在我們有機會增加多年觀察，添加豐富的數(shù)據(jù)源，例如患者報告的數(shù)據(jù)或來自生物傳感器的信息，以便理解縱向安全性或縱向有效性或生存等問題。” Abernathy 表明整合證據(jù)的應(yīng)用應(yīng)包括運行“平臺試驗，例如我們的新冠疫情恢復(fù)試驗或患者隨機進(jìn)行大型簡單試驗，大多數(shù)數(shù)據(jù)集都含有真實世界數(shù)據(jù)”。

此外，她還認(rèn)為，“一些非常實用的應(yīng)用包括用電子醫(yī)療記錄收集的信息、調(diào)查收集的索賠數(shù)據(jù)或 PRO 數(shù)據(jù)輔助部分臨床試驗數(shù)據(jù)集?！?/p>

歐洲醫(yī)療機構(gòu)前研究主管兼 HMA/EMA 大數(shù)據(jù)聯(lián)合工作組前聯(lián)合主席 Alison Cave 博士在與Gottlieb的對話中，強調(diào)支持系統(tǒng)性地收集醫(yī)療保健數(shù)據(jù)并允許及時訪問這些數(shù)據(jù)的系統(tǒng)的價值。她認(rèn)為這些系統(tǒng)和數(shù)據(jù)訪問“在新冠肺炎中十分關(guān)鍵，這樣我們可以開始了解不同個體感染疾病的概率，然后對這些個體進(jìn)行長期隨訪”。她預(yù)測使用真實世界數(shù)據(jù)進(jìn)行長期隨訪將愈發(fā)重要。

Cave 認(rèn)為：“我們需要靈活適應(yīng)并快速行動，實時考慮數(shù)據(jù)……同樣重要的是，要記住我們不要使用數(shù)據(jù)生成假設(shè)。我們不使用數(shù)據(jù)生成我們可以在臨床試驗中進(jìn)一步檢驗的內(nèi)容。但我們使用數(shù)據(jù)做出的決策會影響患者未來的生活?！?/p>

關(guān)于監(jiān)管人員如何響應(yīng)這些新數(shù)據(jù)方案，Cave 表示：“方法不僅取決于我們正在考慮的源數(shù)據(jù)，還取決于我們要提出的問題。因此一刀切并不適合這個特殊挑戰(zhàn)。此外，我認(rèn)為讓人們意識到我們了解它的重要性，這一點很重要。監(jiān)管人員可以清楚了解使用這些數(shù)據(jù)的價值。我們知道數(shù)據(jù)可以更準(zhǔn)確地反映醫(yī)藥產(chǎn)品在真實世界中的效果。

根據(jù)Aetion 的研究，Cave 對 RWE 偏好的評估十分正確。該公司發(fā)現(xiàn)“2019 年，49% 經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的 NDA 和 BLA 進(jìn)行了 RWE 研究。2020 年，這一數(shù)據(jù)上漲至 75%?！?/p>

但 Cave 提出了一個關(guān)于 RWE 的重要觀點，她明確地闡述了，“證據(jù)的基本黃金標(biāo)準(zhǔn)”仍是隨機對照試驗。因此，整合證據(jù)的價值源自將真實世界證據(jù)與對照試驗的臨床證據(jù)相結(jié)合，監(jiān)管人員愈發(fā)相信真實世界證據(jù)十分有用。

監(jiān)管成功的追蹤記錄

Medidata Acorn AI Integrated Evidence支持的客戶 Medicenna和Celsion的試驗已獲得監(jiān)管認(rèn)可。包括：

FDA 支持 Medicenna 在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (rGBM) III 期注冊試驗中使用Medidata 合成對照組。此次，在先前使用傳統(tǒng)隨機對照的適應(yīng)癥 III 期試驗中接受混合外部對照，開創(chuàng)了先例。

行業(yè)領(lǐng)先腫瘤藥物研發(fā)公司 Celsion 對 Medidata 提供的合成對照組匹配患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了檢驗，根據(jù)他們完成的 Ib 期劑量遞增 OVATION I 研究，結(jié)果表明在 III/IV 期卵巢癌患者中，GEN-1 無惡化存活期為陽性。

最后，監(jiān)管機構(gòu)對整合證據(jù)的支持不斷加快，公司可使用數(shù)據(jù)更快地為患者提供治療方案。

本文載自Medidata blog