第九章 核苷酸代謝?

一、核苷酸類物質(zhì)的生理功用：?

核苷酸類物質(zhì)在人體內(nèi)的生理功用主要有：?

① 作為合成核酸的原料：如用ATP，GTP，CTP，UTP合成RNA，用dATP，dGTP，dCTP，dTTP合成DNA。?

② 作為能量的貯存和供應(yīng)形式：除ATP之外，還有GTP，UTP，CTP等。?

③ 參與代謝或生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)：如環(huán)核苷酸cAMP和cGMP作為激素的第二信使。?

④ 參與構(gòu)成酶的輔酶或輔基：如在NAD+，NADP+，F(xiàn)AD，F(xiàn)MN，CoA中均含有核苷酸的成分。?

⑤ 作為代謝中間物的載體：如用UDP攜帶糖基，用CDP攜帶膽堿，膽胺或甘油二酯，用腺苷攜帶蛋氨酸（SAM）等。?

二、嘌呤核苷酸的合成代謝：?

1．從頭合成途徑：利用一些簡(jiǎn)單的前體物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳單位及CO2等，逐步合成嘌呤核苷酸的過(guò)程稱為從頭合成途徑。這一途徑主要見(jiàn)于肝臟，其次為小腸和胸腺。?

嘌呤環(huán)中各原子分別來(lái)自下列前體物質(zhì)：Asp → N1；N10-CHO FH4 → C2 ；Gln → N3和N9 ；CO2 → C6 ；N5,N10=CH-FH4 → C8 ；Gly → C4 、C5 和N7。?

合成過(guò)程可分為三個(gè)階段：?

⑴ 次黃嘌呤核苷酸的合成：在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，消耗ATP，由5'-磷酸核糖合成PRPP(1'-焦磷酸-5'-磷酸核糖)。然后再經(jīng)過(guò)大約10步反應(yīng)，合成第一個(gè)嘌呤核苷酸——次黃苷酸（IMP）。?

⑵ 腺苷酸及鳥(niǎo)苷酸的合成：IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后裂解產(chǎn)生AMP；IMP也可在IMP脫氫酶的催化下，以NAD+為受氫體，脫氫氧化為黃苷酸（XMP），后者再在鳥(niǎo)苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鳥(niǎo)苷酸（GMP）。?

⑶三磷酸嘌呤核苷的合成：AMP/GMP被進(jìn)一步磷酸化，最后生成ATP/GTP，作為合成RNA的原料。ADP/GDP則可在核糖核苷酸還原酶的催化下，脫氧生成dADP/dGDP，然后再磷酸化為dATP/dGTP，作為合成DNA的原料。?

2．補(bǔ)救合成途徑：又稱再利用合成途徑。指利用分解代謝產(chǎn)生的自由嘌呤堿合成嘌呤核苷酸的過(guò)程。這一途徑可在大多數(shù)組織細(xì)胞中進(jìn)行。其反應(yīng)為：A + PRPP → AMP；G/I + PRPP → GMP/IMP。?

3．抗代謝藥物對(duì)嘌呤核苷酸合成的抑制：能夠抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代謝藥物，通常是屬于嘌呤、氨基酸或葉酸的類似物，主要通過(guò)對(duì)代謝酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，來(lái)干擾或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗腫瘤治療作用。在臨床上應(yīng)用較多的嘌呤核苷酸類似物主要是6-巰基嘌呤（6-MP）。6-MP的化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤類似，因而可以抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP或GMP，從而干擾嘌呤核苷酸的合成。?

三、嘌呤核苷酸的分解代謝：?

嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脫去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤堿，最后產(chǎn)生的I和X經(jīng)黃嘌呤氧化酶催化氧化生成終產(chǎn)物尿酸。痛風(fēng)癥患者由于體內(nèi)嘌呤核苷酸分解代謝異常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸鈉晶體沉積于軟骨、關(guān)節(jié)、軟組織及腎臟，臨床上表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)，關(guān)節(jié)疼痛等。可用別嘌呤醇予以治療。?

四、嘧啶核苷酸的合成代謝：?

1．從頭合成途徑：指利用一些簡(jiǎn)單的前體物逐步合成嘧啶核苷酸的過(guò)程。該過(guò)程主要在肝臟的胞液中進(jìn)行。嘧啶環(huán)中各原子分別來(lái)自下列前體物：CO2→C2 ；Gln→N3 ；Asp →C4 、C5 、C6 、N1 。嘧啶核苷酸的主要合成步驟為：?

⑴尿苷酸的合成：在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ的催化下，以Gln，CO2，ATP等為原料合成氨基甲酰磷酸。后者在天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶的催化下，轉(zhuǎn)移一分子天冬氨酸，從而合成氨甲酰天冬氨酸，然后再經(jīng)脫氫、脫羧、環(huán)化等反應(yīng)，合成第一個(gè)嘧啶核苷酸，即UMP。?

⑵胞苷酸的合成：UMP經(jīng)磷酸化后生成UTP，再在胞苷酸合成酶的催化下，由Gln提供氨基轉(zhuǎn)變?yōu)镃TP。?

⑶脫氧嘧啶核苷酸的合成：①CTP→CDP→dCDP→dCTP。②dCDP→dCMP→dUMP→dTMP→dTDP→dTTP。胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化，甲基供體為N5,N10-亞甲基四氫葉酸。?

2．補(bǔ)救合成途徑：由分解代謝產(chǎn)生的嘧啶/嘧啶核苷轉(zhuǎn)變?yōu)猷奏ず塑账岬倪^(guò)程稱為補(bǔ)救合成途徑。以嘧啶核苷的補(bǔ)救合成途徑較重要。主要反應(yīng)為：UR/CR + ATP → UMP/CMP；TdR + ATP → dTMP。?

3．抗代謝藥物對(duì)嘧啶核苷酸合成的抑制：能夠抑制嘧啶核苷酸合成的抗代謝藥物也是一些嘧啶核苷酸的類似物，通過(guò)對(duì)酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制而干擾或抑制嘧啶核苷酸的合成。主要的抗代謝藥物是5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)镕-dUMP，其結(jié)構(gòu)與dUMP相似，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸苷酸合成酶的活性，從而抑制胸苷酸的合成。?

五、嘧啶核苷酸的分解代謝：?

嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，產(chǎn)生的嘧啶堿可在體內(nèi)進(jìn)一步分解代謝。不同的嘧啶堿其分解代謝的產(chǎn)物不同，其降解過(guò)程主要在肝臟進(jìn)行。?

胞嘧啶和尿嘧啶降解的終產(chǎn)物為（β-丙氨酸 + NH3 + CO2 ）；胸腺嘧啶降解的終產(chǎn)物為（β-氨基異丁酸 + NH3 + CO2 ）。