——Front Immunol.?期刊——

Frontiers in Immunology， ISSN:1664-3224,2010年創(chuàng)刊，出版國(guó)家：瑞士；由Frontiers Media S.A出版。近6年影響因子起起伏伏，除2018年影?響因子均為4分+外，其他均為5分以上，2020年有新突破，2020年影響因子為：7.561，目前即時(shí)因子為8.436。

本次帶來(lái)的是國(guó)內(nèi)康方生物上市的一款靶向PD-1/CTLA-4雙特異性抗體聯(lián)合化療，在HER2陽(yáng)性晚期胃食管交界腫瘤患者中應(yīng)用取得CR的病例報(bào)告。

——卡度尼利單抗聯(lián)合化療CR病例報(bào)告——

背景：

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）是晚期胃癌或胃食管交界處腺癌(G/GEJ)最顯著的治療靶點(diǎn)。然而，靶向治療并未顯著提高患者生存率。目前，針對(duì)HER-2擴(kuò)增腫瘤患者，除了靶向治療外，替代方案尚未有。

案例展示：

一名42歲男子被診斷為GEJ腺癌（IV期），伴有肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。該患者被納入一項(xiàng)試驗(yàn)（NCT03852251），該試驗(yàn)排除了已知HER2陽(yáng)性的患者：AK104，一種PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，聯(lián)合化療（mXELOX）作為晚期胃G/GEJ癌癥患者的一線(xiàn)治療。

AK104聯(lián)合化療6個(gè)周期后，觀察到免疫相關(guān)的肺毒性。激素治療后，研究者再次使用AK104，未觀察到進(jìn)一步的肺毒性。患者在免疫療法聯(lián)合單藥卡培他濱治療期間發(fā)生免疫相關(guān)肝炎。在將類(lèi)固醇療法與嗎替麥考酚酯聯(lián)合治療后，患者的免疫性肝炎有所改善。盡管如此，由于患者長(zhǎng)期缺乏藥物治療而被排除在臨床研究之外，且鑒于患者的不良免疫反應(yīng)，抗腫瘤治療也被終止。患者未接受后續(xù)免疫抗腫瘤治療，免疫相關(guān)肝炎仍間歇性發(fā)生，但疾病評(píng)估維持在PR。2020-06-10年，PET/CT和胃鏡活檢標(biāo)本證實(shí)了完全緩解。二代基因測(cè)序用于指導(dǎo)近期隨訪(fǎng)中的后續(xù)治療。結(jié)果表明，ERBB2突變發(fā)生在拷貝數(shù)58.4934（HER-2），TMB=3.1，MSS。IHC:EBV（?），PD-L1 CPS=3，HER-2（3+）。

結(jié)論：

HER-2陽(yáng)性的晚期GEJ癌癥患者接受PD-1/CTLA-4雙特異性抗體免疫治療聯(lián)合化療，并獲得完全緩解。它為HER-2陽(yáng)性患者提供了一種新穎、高度特異性和高效的治療選擇。當(dāng)曲妥珠單抗不可行時(shí)，應(yīng)將其作為一種新的治療方法。目前，研究者正在努力克服這種阻力。

延申閱讀

# 胃癌一線(xiàn)? AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）研究 （2022 ASCO GI）

研究背景

與單純化療相比，抗PD-1藥物加化療作為晚期G/GEJ癌（Checkmate-649）的一線(xiàn)治療能夠產(chǎn)生OS和PFS益處，表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑和化療之間具有協(xié)同作用。

與PD-1單一療法相比，抗PD-1和抗CTLA-4的聯(lián)合治療始終顯示出更高的應(yīng)答率，但毒性更高。

AK104（PD-1/CTLA-4雙特異性抗體）與XELOX（卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑）或改良XELOX（mXELOX）在G/GEJ癌癥隊(duì)列中的療效和安全性（NCT03852251）的Ib/II期研究結(jié)果，有望帶來(lái)新的突破。

試驗(yàn)方法

不能切除的晚期G/GEJ腺癌患者, 無(wú)論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何，既往均未進(jìn)行全身治療，排除已知HER2陽(yáng)性pts。入選患者接受AK104（4mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、Q2W或10mg/kg、15mg/kg Q3W）+化療（mXELOX Q2W或XELOX Q3W）。主要終點(diǎn)是ORR（RECIST v1.1）。

結(jié)果

截至到2021年8月，共計(jì)入組96名患者，中位年齡62.7歲（29～75），男性占比70.8%，ECOG PS 1患者占比 62.5%，肝轉(zhuǎn)移患者占比44.8%。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為9.95個(gè)月（0.4-26.8）。88名患者（92%）至少進(jìn)行了一次基線(xiàn)后腫瘤評(píng)估。

• ORR：65.9%（58/88），其中2例（2.3%）完全緩解，56例（63.6%）部分緩解。

• DCR為92.0%（81/88），DOR為6.93個(gè)月（95%Cl，4.60-11.20）。mPFS為7.10月（95%Cl, 5.55-10.48），mOS為17.41月(95%CI，12.35至NE）。

• PD-L1 CPS≥1 vs CPS＜1，mOS為17.41月? vs 14.65月。
  

• 治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為97.9%，最常見(jiàn)的是血小板計(jì)數(shù)下降（60.4%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（58.3%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（56.3%）、貧血（47.9%）、惡心（30.2%）、嘔吐（30.2%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（30.2%）。Grade ≥3 TRAEs發(fā)生率為62.5%，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。

  
  

結(jié)論

AK104聯(lián)合mXELOX/XELOX在既往未經(jīng)治療的晚期G/GEJ腺癌患者中顯示出良好的活性和可管理的安全性。AK104+化療是這些患者潛在的新一線(xiàn)治療選擇。AK104聯(lián)合化療作為G/GEJ癌一線(xiàn)治療的III期研究正在進(jìn)行中。

參考文獻(xiàn)

Peng J, Zhu Q, Peng Z, Chen Z, Liu Y, Liu B. Patients with positive HER-2 amplification advanced gastroesophageal junction cancer achieved complete response with combined chemotherapy of AK104/cadonilimab (PD-1/CTLA-4 bispecific): A case report. Front Immunol. 2022 Dec 8;13:1049518. doi: 10.3389/fimmu.2022.1049518. PMID: 36569905; PMCID: PMC9773983.

A phase Ib/II, multicenter, open-label study of AK104, a PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, combined with chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced gastric (G) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer.