自然殺傷細胞（NK細胞）是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在不需要事先抗原刺激的情況下，介導(dǎo)對病毒感染和惡性細胞的強大反應(yīng)。

近日，日本京都大學(xué)已經(jīng)啟動了干細胞來源NK細胞治療卵巢癌的臨床試驗，今年9月首例50歲女性參加臨床試驗后至今未出現(xiàn)嚴重副作用。本次臨床試驗還將有18例卵巢癌患者參與，共同驗證療效安全性和有效性。

這讓人們看到了NK細胞在癌癥治療領(lǐng)域的巨大潛力。

新綜述：NK細胞通過多種機制殺死癌細胞

NK細胞已經(jīng)被廣泛應(yīng)用到癌癥等疾病的臨床治療研究當(dāng)中。那么，NK細胞是如何幫助人們抗癌的呢？發(fā)表于《Stem Cell Research & Therapy 》的一篇綜述詳細介紹了NK 細胞的生物學(xué)特征，以及通過各種手段延長其壽命和增強抗癌功能。

自然殺傷(NK)細胞是一種天然淋巴細胞，約占外周血淋巴細胞的5-15%，與B和T淋巴細胞相比，其半衰期較短，因此需要持續(xù)補充，NK細胞由骨髓中的CD34+造血祖細胞發(fā)展而來，它們的分化在外周淋巴組織中完成。

圖片來自文獻[1] NK細胞發(fā)育歷程

NK細胞可以通過多種機制殺死靶細胞，主要利用兩種細胞毒機制——顆粒胞吐和死亡受體。

對于顆粒胞吐，含有穿孔素和顆粒酶的細胞毒性顆粒被釋放到免疫突觸中。通過在靶細胞膜上形成孔洞，穿孔素促進顆粒酶進入靶細胞，在那里這些蛋白酶裂解靶誘導(dǎo)細胞凋亡。死亡受體包括Fas配體(FasL)和腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)，它們與靶細胞上的配體結(jié)合，從而誘導(dǎo)細胞凋亡。此外，NK細胞還參與包括樹突狀細胞(DC)、T和B細胞在內(nèi)的其他關(guān)鍵免疫細胞相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，通過細胞因子和趨化因子啟動適應(yīng)性免疫[1]?。

與其他免疫細胞相比，NK細胞在癌癥免疫治療中的優(yōu)勢包括快速有效的反應(yīng)，不會引發(fā)移植物抗宿主病(GvHD)，輕微甚至沒有細胞因子釋放綜合征(CRS)，并且沒有神經(jīng)毒性。

圖片來自文獻[1]

NK細胞：增強機體免疫，用于腫瘤治療

免疫記憶是免疫系統(tǒng)的重要一環(huán)，包括B和T淋巴細胞等在與以前接觸過的抗原再次相遇時，可通過免疫記憶迅速產(chǎn)生反應(yīng)。長期以來，NK細胞一直被認為是短暫的、非特異性的，并且不能記住先前的抗原。

然而，最近的研究支持NK細胞記憶的存在。類似記憶的特征可以通過IL-12、IL-15和IL-18等細胞因子短期激活NK細胞而產(chǎn)生，稱為細胞因子誘導(dǎo)記憶樣NK細胞（CIML NK細胞），從而延長其壽命和增強抗癌功能。

臨床前研究和早期臨床試驗證明了CIML NK細胞的安全性和臨床應(yīng)用前景，使它們成為新的過繼細胞免疫治療策略的熱點細胞類型。此外，正在努力用新的基因結(jié)構(gòu)武裝它們，以增強腫瘤的靶向性和功能[1]。

圖片來自文獻[1]

NK細胞治療癌癥的新研究進展

近年來，科學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種延長壽命和增強抗癌功能的胞因子誘導(dǎo)記憶樣NK細胞（CIML NK細胞），在臨床試驗中表現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用前景。

在一項動物試驗中[2]，IL-12/15/18預(yù)激活的小鼠NK細胞與放射聯(lián)合顯著減少了小鼠腫瘤的生長，并顯著延長了受體小鼠的存活。22%的治療小鼠完全排斥腫瘤并保持無瘤狀態(tài)。

圖片來自文獻[2]

此外，對CIML NK細胞抗卵巢癌的研究表明[3]，與傳統(tǒng)的NK細胞相比，CIML NK細胞能夠增強多種細胞因子的產(chǎn)生和對卵巢癌細胞的殺傷作用。

在臨床研究方面，在復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病(AML)患者中首次進行了CIML NK細胞的1期臨床試驗(NCT01898793)[4]，在患者接受氟達拉濱和環(huán)磷酰胺去淋巴后，輸注CIML NK細胞。這項研究共納入了19名患者，可評估的患者中沒有一人出現(xiàn)任何重大毒性反應(yīng)，包括細胞因子釋放綜合征(CRS)或移植物抗宿主病(GvHD)等。結(jié)果顯示，有超過?50%的患者能夠清除原始細胞，達到完全緩解。

圖片來自文獻[4]

此外，目前還在開展CIML NK細胞在半相合造血干細胞移植后復(fù)發(fā)的髓系惡性腫瘤患者中的應(yīng)用(NCT04024761)；以及評估同種異體CIML NK細胞在晚期轉(zhuǎn)移性頭頸癌患者中的潛在安全性和潛在療效(NCT04290546)等研究。

最近的研究還將嵌合抗原受體(CAR)應(yīng)用于CIML NK細胞。目前已經(jīng)在體外和異種小鼠模型中[5]證明了CAR-CIML NK細胞治療NK耐藥的B淋巴瘤惡性腫瘤的可行性和有效性，過繼轉(zhuǎn)移后，CAR-CIML細胞在體內(nèi)增殖，顯著降低了腫瘤負擔(dān)，提高了治療小鼠的存活率。

圖片來自文獻[1]

總結(jié)

目前，基于NK細胞的過繼細胞療法是研究的一大熱點，尤其在腫瘤治療領(lǐng)域。已經(jīng)有許多臨床研究正在或者已經(jīng)評估了其安全性與療效。同時，有一些存在問題也有待解決，如過繼轉(zhuǎn)移的NK細胞持久性差、難擴增和易耗盡。此外，NK細胞的治療在實體腫瘤中的療效仍有待提高。有研究者認為，為了實現(xiàn) NK細胞持續(xù)增強的效應(yīng)功能，未來可以與CAR等基因工程相結(jié)合，以提高其抗原特異性。這一點已經(jīng)在探索中，并取得了令人鼓舞的初步結(jié)果。

參考文獻：

[1] Tarannum M, Romee R. Cytokine-induced memory-like natural killer cells for cancer immunotherapy. Stem Cell Res Ther. 2021 Dec 4;12(1):592.

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[2] Ni J, Miller M, Stojanovic A, Garbi N, Cerwenka A. Sustained effector function of IL-12/15/18-preactivated NK cells against established tumors. J Exp Med. 2012 Dec 17;209(13):2351-65.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23209317/

[3] Uppendahl LD, Felices M, Bendzick L, Ryan C, Kodal B, Hinderlie P, Boylan KLM, Skubitz APN, Miller JS, Geller MA. Cytokine-induced memory-like natural killer cells have enhanced function, proliferation, and in vivo expansion against ovarian cancer cells. Gynecol Oncol. 2019 Apr;153(1):149-157.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30658847/

[4] Romee R, Rosario M, Berrien-Elliott MM, Wagner JA, Jewell BA, Schappe T, Leong JW, Abdel-Latif S, Schneider SE, Willey S, Neal CC, Yu L, Oh ST, Lee YS, Mulder A, Claas F, Cooper MA, Fehniger TA. Cytokine-induced memory-like natural killer cells exhibit enhanced responses against myeloid leukemia. Sci Transl Med. 2016 Sep 21;8(357):357ra123.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27655849/

[5] Gang M, Marin ND, Wong P, Neal CC, Marsala L, Foster M, Schappe T, Meng W, Tran J, Schaettler M, Davila M, Gao F, Cashen AF, Bartlett NL, Mehta-Shah N, Kahl BS, Kim MY, Cooper ML, DiPersio JF, Berrien-Elliott MM, Fehniger TA. CAR-modified memory-like NK cells exhibit potent responses to NK-resistant lymphomas. Blood. 2020 Nov 12;136(20):2308-2318.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32614951