2022年的 ASCO GI22 大會，我最關(guān)注的研究是阿斯利康的“D+T”聯(lián)用方案在晚期HCC一線患者的HIMALAYA 研究的數(shù)據(jù)。相信與我有同樣期待的業(yè)界同仁不在少數(shù)。

# 肝癌 HIMALAYA?研究?口頭報告

試驗共分4組，聯(lián)合組有兩個：

• T300+D（STRIDE組）：Tremelimumab 300mg×1次劑量+度伐利尤單抗 1500mg?Q4W

• T75+D：Tremelimumab 75mgQ4W×4次劑量+度伐利尤單抗 Q4W

從兩組的試驗設(shè)計可以看出，主要區(qū)別在于抗CTLA-4單抗，Treme的差異，一個是大劑量沖擊使用一次，另一組是小劑量使用4次。最終，T75+D可能因為安全性和療效問題關(guān)閉了，只保留了T300+D組。

單藥組有兩個

• 度伐利尤單抗：1500mgQ4W?度伐利尤單抗單藥

• 索拉非尼：索拉非尼 400mg BID

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我們來看下具體的數(shù)據(jù)，在數(shù)據(jù)截止時，達到了主要研究終點：

• 相比索拉非尼治療，STRIDE方案（T300+D）的OS顯著改善(mOS分別為16.4 vs 13.8個月；p=0.0035)。

• STRIDE方案(20.1%)和度伐利尤單抗組(17.0%)的ORR均高于索拉非尼組(5.1%)。

• 3/4級治療相關(guān)不良事件(TRAEs)發(fā)生在25.8% (STRIDE)、12.9% (D)和36.9% (S)的患者中；3/4級肝臟TRAE發(fā)生在5.9% (STRIDE)、5.2% (D)和4.5% (S)的患者中。

結(jié)果顯示：與索拉非尼相比，度伐利尤單抗單藥不劣于索拉非尼，安全性好。而STRIDE方案中，單一啟動劑量T + D的組合顯示出優(yōu)越的療效，相比于索拉非尼治療。根據(jù)這項研究，雙免疫治療也會成為晚期肝細胞癌的另一項一線治療手段。而如果我們看STRIDE組與D組，mOS分別是16.4m vs 16.6m，似乎兩藥聯(lián)合并不比免疫單藥組效果提升多少。在分析具體療效時，我們首先考慮的應(yīng)該是患者的基線水平。這對于效果之間的差異是至關(guān)重要的。

從基線來看，三組保持了相對一致的狀態(tài)，包括對結(jié)果可能至關(guān)重要的HBV感染型HCC患者的比例，PD-L1陽性人群比例，因此，最終的研究結(jié)果是可信的，不是因為患者基線的差異而有偏頗。

第二個要考量的就是基于CheckMate459（O藥 HCC 1L全球 III期）研究的失利，重要原因是對照組索拉非尼組的一些患者，在退出方案后使用了免疫藥物，提升了數(shù)據(jù)。最終導(dǎo)致了CheckMate459研究沒有達到優(yōu)效性結(jié)果，是非劣效結(jié)果。

那我們來看下?HIMALAYA 研究入組患者二線抗腫瘤治療，鑒于免疫治療的獲益，那索拉非尼組有17.2%的患者最終接受了免疫治療。這種高比例的免疫藥物的治療對數(shù)據(jù)的有效提升后，STRIDE組與D組還能優(yōu)于索拉非尼組是不容易的。

從二線藥物治療情況看，STRIDE組與D組似乎也差距不大。那最終，我們就只能從生存曲線來間接比較了。

曲線對比很明顯，STRIDE組與索拉非尼組相比，越往后，分的越開。36個月總生存率為?30.7%，很不錯的數(shù)據(jù)了。而D組與索拉非尼組后期差距很小了，最終也是非劣效的結(jié)果。

我們是可以得出，起始劑量的Treme應(yīng)用一針之后，是能夠明顯帶來長生存獲益的，但ORR數(shù)據(jù)不如可樂組合，這也是可預(yù)見的。

那此時，這樣的數(shù)據(jù)似乎在支持詹姆斯經(jīng)典的CTLA-4的主要作用是來源于淋巴結(jié)內(nèi)。當(dāng)然是個人觀點，不足為信。Treme（IgG2亞型，弱ADCC效應(yīng)）與伊匹木單抗（IgG1亞型，強ADCC效應(yīng)）同期上臨床，伊匹木單抗早已經(jīng)上市，Treme卻一直未能單藥上市。直到在異質(zhì)性很高的肝癌領(lǐng)域取得突破。相較于伊匹木單抗宣傳的不僅在淋巴結(jié)內(nèi)解除CTLA-4靶點的免疫剎車作用，在腫瘤微環(huán)境中還能通過Fc段介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)去殺死具有免疫抑制作用，同樣表達CTLA-4靶點的調(diào)節(jié)性T細胞。而理論上，Treme應(yīng)該是不具有清除調(diào)節(jié)性T細胞的作用的，能取得HCC的陽性結(jié)果，實屬不易，也對當(dāng)下CTLA-4靶點作用機制的爭議增加了話題。具體是否保留ADCC效應(yīng)，似乎施貴寶是堅定派，旗下三款抗CTLA-4單抗，有一款是通過腫瘤微環(huán)境的酸性環(huán)境，設(shè)計成PH敏感型，F(xiàn)c段改造增強ADCC效應(yīng)的抗CTLA-4單抗。另外，O+Y在晚期HCC 1L也應(yīng)該結(jié)束了入組，期待數(shù)據(jù)的早日披露。

目前看，HIMALAYA 研究也有遺憾的地方：阿斯利康的雙免疫治療其實只是將曲美木單抗（CTLA-4抑制劑）大劑量使用一次，現(xiàn)在看來這種做法的效果有限。mOS和ORR的數(shù)據(jù)，雖然非頭對頭，但與肝癌領(lǐng)域的T+A相比，還是有差距的。ORR上，與K藥聯(lián)合侖伐替尼的可樂組合相比，也差很多。在肝癌轉(zhuǎn)化治療日漸火熱的當(dāng)下，高ORR能夠在未來的競爭中更具可能性。但無論怎樣，D+T方案的成功，也是第一次將雙免組合推進到晚期HCC一線領(lǐng)域，也是突破了。由此，疑問也來了，在擁有T+A、D+T、雙達組合的肝癌一線適應(yīng)癥，以后的晚期HCC一線治療的對照組，還選擇索拉非尼，合適嗎？尤其是CDE近期的改革都是以患者最大獲益為主，選擇臨床最優(yōu)的方案作為對照組，將是大勢所趨。而這將是對其他布局HCC適應(yīng)癥藥物企業(yè)的巨大的考驗。