當(dāng)大鼠或小鼠接受長時間的應(yīng)激時，它們都表現(xiàn)出食物攝入減少，并表現(xiàn)出類似焦慮的表型。但令人驚訝的是，當(dāng)選擇富含糖和脂肪的高可口食物時，慢性應(yīng)激會顯著增加進(jìn)食量，通過所謂的“舒適飲食”來適應(yīng)應(yīng)激狀態(tài)。在慢性應(yīng)激條件下，不僅攝食行為發(fā)生了改變，而且基礎(chǔ)能量消耗（EE）也保持在較低水平，從而加劇了肥胖的發(fā)展。然而，大腦如何感知這種持續(xù)的壓力信號，以及能量穩(wěn)態(tài)和食物偏好是如何調(diào)節(jié)的，我們知之甚少。

近日，澳大利亞加文醫(yī)學(xué)研究所神經(jīng)科學(xué)部Herbert Herzog研究團(tuán)隊(duì)在Neuron發(fā)表研究，確定了外側(cè)韁核（LHb）中表達(dá)Npy1r的神經(jīng)元是在壓力情況下促進(jìn)享樂進(jìn)食的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

慢性應(yīng)激抑制外側(cè)韁核神經(jīng)元的激活并促進(jìn)HFD條件下對可口食物的偏好

研究人員首先發(fā)現(xiàn)僅HFD的條件下，在LH、丘腦室旁核（PVT）、Arc和PVN中檢測到Fos活性的顯著變化。且在LHb中觀察到對HFD反應(yīng)最強(qiáng)的Fos激活。而應(yīng)激則完全阻斷了HFD誘導(dǎo)的LHb-Fos活性，表明應(yīng)激特異性控制LHb神經(jīng)元[Fig.1G]。先前在HFD下觀察到的LH、PVT和Arc中Fos的上調(diào)在HFD與應(yīng)激相結(jié)合（HFDS）下減弱。

接下來測試了HFDS小鼠的多種行為學(xué)，發(fā)現(xiàn)HFDS處理的小鼠逆轉(zhuǎn)了HFD誘導(dǎo)的焦慮行為。此外，在HFDS條件下，對甜味的偏好顯著高于對無味水的偏好[Fig.2]。

Figure 1 小鼠大腦中對HFD或HFDS的Fos激活

Figure 2 HFD和HFDS處理小鼠的味覺偏好和行為變化

抑制LHb-Npy1r的神經(jīng)元模擬HFDS對攝食行為的增強(qiáng)

接著，研究人員通過一系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LHb中表達(dá)Npy1r的神經(jīng)元是最有可能介導(dǎo)HFD作用，并且對慢性應(yīng)激也有反應(yīng)。通過化學(xué)遺傳學(xué)抑制LHb-Npy1r神經(jīng)元，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在HFD喂養(yǎng)的Npy1rCre+中，CNO組小鼠的食物攝入量顯著增加。在攝食偏好行為中，CNO處理導(dǎo)致更多的蔗糖攝入和更少的水?dāng)z入量[Fig.3M]?？偟膩碚f，降低LHb-Npy1r的神經(jīng)元的活性，與在HFDS小鼠中觀察到的行為一致[Fig.3]。

利用Npy1rlox/lox小鼠特異性敲除LHb中Npy1r的表達(dá)，使其暴露于標(biāo)準(zhǔn)HFDS范式，發(fā)現(xiàn)LHb中特異性Npy1r缺失小鼠的體重和體重增加量顯著減少。代謝譜顯示，LHb特異性Npy1缺失小鼠的食物攝入量顯著減少，而EE沒有改變，這與化學(xué)遺傳抑制的數(shù)據(jù)一致。

Figure 3 LHb中表達(dá)Npy1r的神經(jīng)元的抑制改變了可口食物的偏好

中央杏仁核NPY神經(jīng)元是外側(cè)下丘腦和外側(cè)韁核Npy1r神經(jīng)元的主要調(diào)節(jié)因子

接下里，為了確定控制LHb Npy1r神經(jīng)元的輸入來源，研究人員進(jìn)行逆行示蹤實(shí)驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)連接程度最高的是CeA和LH。而后，通過NpyCre/+小鼠進(jìn)行逆行和順行示蹤，共發(fā)現(xiàn)CeA-NPY神經(jīng)元對LHb神經(jīng)元投射的三種不同方式[Fig.4]：

（1）對LHb中表達(dá)Npy1r的神經(jīng)元的直接投射；

（2）通過減少對表達(dá)Npy1r并投射到LHb的LH神經(jīng)元的谷氨酸能輸入來實(shí)現(xiàn)對LHb神經(jīng)元的間接抑制；

（3）通過LH中谷氨酸能的NPY1R神經(jīng)元中繼作用，實(shí)現(xiàn)Arc NPY神經(jīng)元對LHb NPY1R神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)控制。

Figure 4 LHb-NPY1R神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的環(huán)路示蹤

LHb NPY1R神經(jīng)元到VTA的投射控制HFDS誘導(dǎo)的進(jìn)食

最后，通過順行示蹤找到LHb-NPY1R神經(jīng)元的下游投射腦區(qū)，其中腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）是最突出的靶點(diǎn)。通過光遺傳學(xué)激活HFDS條件下LHb-NPY1R輸入到VTA的神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)光激活時期的食物消耗顯著減少，這說明，HFDS沉默的LHbNPY1R-VTA神經(jīng)元的再激活抑制了覓食和高可口食物的消耗[Fig.5]。

Figure 5投射到VTA的LHb-Npy1r神經(jīng)元的光遺傳學(xué)激活

總結(jié)與展望

在本研究中，作者報告了一種應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元回路。在存在或不存在應(yīng)激的情況下， LHb腦區(qū)中表達(dá)Npy1r的神經(jīng)元是HFD依賴性神經(jīng)元激活的主要整合節(jié)點(diǎn)，其在HFD時被激活（高Fos），但在與應(yīng)激結(jié)合HFDS時則完全沉默（無Fos）。

總之，LHb-Npy1r的神經(jīng)元是穩(wěn)態(tài)控制通路（來自LH的投射）和享樂控制環(huán)路（靶向VTA的投射）相互作用的關(guān)鍵點(diǎn)。重要的是，LHb-NPY1R神經(jīng)元也是壓力控制通路的相互作用節(jié)點(diǎn)（與CeAM的相互連接），它可以越過對攝食和情緒行為的穩(wěn)態(tài)控制，導(dǎo)致肥胖加速。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.05.010

參考文獻(xiàn)

Ip, Chi Kin et al. “Critical role of lateral habenula circuits in the control of stress-induced palatable food consumption.” Neuron, S0896-6273(23)00383-5. 31 May. 2023, doi:10.1016/j.neuron.2023.05.010

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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