近日，根據(jù)報道，國內(nèi)中南大學湘雅三醫(yī)院在CAR-T免疫細胞治療晚期肝癌取得突破。63歲患者在接受CAR-T免疫細胞治療后，體內(nèi)的肝臟腫塊明顯縮小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶消失，目前已經(jīng)恢復勞動能力。這是全國首個運用基因編輯自體T細胞進行晚期肝癌治療的免疫療法。

也在近期，《自然》和《細胞》等著名雜志相繼發(fā)表研究，為攻克CAR-T免疫細胞治療實體腫瘤提供了新的見解。

CAR-T免疫細胞治療癌癥的研究在如火如荼的開展中，相繼的新聞報道以及期刊雜志報道讓人們看到了這一領(lǐng)域的新曙光。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? CAR-T免疫細胞治療實體瘤的挑戰(zhàn)

CAR-T免疫細胞療法是將經(jīng)過改造后T免疫細胞重新回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，達到殺傷腫瘤的目的。CAR-T免疫細胞療法對血液腫瘤產(chǎn)生了巨大的療效。到目前為止，全球已經(jīng)有8款CAR-T免疫細胞療法獲批上市，針對的適應(yīng)癥全部為血液腫瘤。針對實體腫瘤的CAR-T療法仍需要突破。

與治療血液腫瘤相比，由于腫瘤微環(huán)境中T細胞效應(yīng)因子功能的抑制，CAR-T細胞治療實體腫瘤的整體療效要低得多，大多數(shù)患者沒有持久的反應(yīng)。腫瘤對CAR-T治療的抗性，主要是由于T細胞功能障礙。人們已經(jīng)投入了大量的努力來確定導致T細胞功能障礙的基因和通路。然而，到目前為止，仍然對T細胞功能調(diào)節(jié)因子的全面了解。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?攻克實體腫瘤的新策略

近年來，全球多個研究團隊開展了CAR-T免疫細胞治療實體腫瘤的研究，以期取得新突破。近日，國際知名醫(yī)學期刊《Nature》刊發(fā)文章精確地發(fā)現(xiàn)了增強抗原特異性T細胞的功能的基因，并探究了這些基因是如何調(diào)控抗癌相關(guān)的免疫細胞功能的[1]。這一研究將為CAR-T免疫細胞治療實體瘤提供新的思路。

首先，研究人員對T細胞進行全基因組篩選，篩選到的LTBR是促炎細胞因子分泌的強驅(qū)動因子。LTBR細胞對激活誘導的細胞死亡也具有更強的抵抗力，并在重復刺激后保留了更大的功能。其次，研究人員發(fā)現(xiàn)LTBR的過表達顯著改善T細胞的功能。作者還發(fā)現(xiàn)，添加LTBR會重建T細胞的基因組，觸發(fā)許多其他增強T細胞功能的基因的表達。它們在彌漫性大B細胞淋巴瘤患者功能喪失的T細胞中同時添加了LTBR和CAR，發(fā)現(xiàn)T細胞功能得到了提升。添加LTBR還使T細胞分泌更多的細胞因子，這對T細胞的抗腫瘤活性至關(guān)重要。

總體而言，在這一研究中，研究人員確定了能夠增強免疫細胞的基因，使它們能夠在體內(nèi)持續(xù)存在，并且提高它們攻克腫瘤細胞的能力。未來，利用修飾基因增強T細胞的功能，不僅在血液腫瘤上帶來更大的治療效果，而且還會在靶向?qū)嶓w腫瘤上發(fā)揮關(guān)鍵作用。

另一項發(fā)表在cell上的文章，也給CAR-T細胞治療實體腫瘤帶來新思路。這是美國賓夕法尼亞醫(yī)學院 Carl June 團隊發(fā)表的論文[2]。這項研究基于一個新的研究模型全面解析用于攻擊胰腺腫瘤的CAR-T細胞的衰竭過程。

他們觀察到，模型中的CAR-T細胞衰竭過程與患者的T細胞非常相似。該模型還發(fā)現(xiàn)兩種遺傳調(diào)節(jié)因子—ID3和SOX4，在T細胞衰竭過程中發(fā)揮著重要作用，將它們沉默后將延長CAR-T細胞的效應(yīng)時間。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 小結(jié)與展望

目前，基于免疫細胞的腫瘤治療策略是一熱門研究領(lǐng)域，已經(jīng)有許多臨床研究正在或者已經(jīng)評估了其安全性與療效。同時，有一些存在問題也有待解決，例如免疫細胞在實體腫瘤中的療效仍有待提高。CAR-T細胞治療實體瘤的潛力是顯而易見的，未來的臨床轉(zhuǎn)化仍然需要通過精心設(shè)計的試驗，結(jié)合密切的患者監(jiān)測和嚴格用藥規(guī)則，再加上詳細的臨床前轉(zhuǎn)化研究，才能實現(xiàn)。

參考資料

1. Legut, M., Gajic, Z., Guarino, M.et al.A genome-scale screen for synthetic drivers of T cell proliferation.?Nature?(2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04494-7

2. An NK-like CAR T?cell transition in CAR T?cell dysfunction

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867421013313