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1 引言

在比較性的縱向臨床研究中，主要終點(diǎn)往往是發(fā)生特定臨床事件的時(shí)間，如死亡、心衰住院、腫瘤進(jìn)展等。風(fēng)險(xiǎn)比例估計(jì)值幾乎被常規(guī)用于量化治療差異。然而，當(dāng)基礎(chǔ)模型假設(shè)（即比例危害假設(shè)）被違反時(shí)，這種基于模型的組間總結(jié)的臨床意義可能相當(dāng)難以解釋，而且很難保證模型的建立在經(jīng)驗(yàn)上的正確。例如，擬合度檢驗(yàn)的非顯著性結(jié)果并不一定意味著風(fēng)險(xiǎn)比例假設(shè)是 "正確的"。基于限制性平均生存時(shí)間（RMST）的組間總結(jié)指標(biāo)是風(fēng)險(xiǎn)比例或其他基于模型的措施的有用替代方法。本文說(shuō)明了如何使用該包中的函數(shù)來(lái)比較兩組限制平均生存時(shí)間。

2 樣本數(shù)據(jù)

在這個(gè)文章中，我們使用了梅奧診所進(jìn)行的原發(fā)性膽汁性肝硬化（pbc）研究中的部分?jǐn)?shù)據(jù)，該研究包括在R語(yǔ)言的生存包中。

生存包中的原始數(shù)據(jù)由418名患者的數(shù)據(jù)組成，其中包括參加了隨機(jī)臨床試驗(yàn)的患者和沒(méi)有參加的患者。在下面的說(shuō)明中，我們只使用了312個(gè)參加了隨機(jī)試驗(yàn)的病例（158個(gè)病例在Dpenicillamine組，154個(gè)病例在安慰劑組）。從原始數(shù)據(jù)文件中選擇子集。?

這里，時(shí)間是指從登記到死亡或最后已知活著的年數(shù)，狀態(tài)是事件的指標(biāo)（1：死亡，0：審查），臂膀是治療分配指標(biāo)（1：Dpenicillamin，0：安慰劑）。下面是每個(gè)實(shí)驗(yàn)組的死亡時(shí)間的卡普蘭-梅爾（KM）估計(jì)。?

3 限制平均生存時(shí)間（RMST）和限制平均損失時(shí)間（RMTL

RMST被定義為生存函數(shù)曲線下的面積，直到一個(gè)時(shí)間τ（< ∞）。

其中S(t)是所關(guān)注的時(shí)間-事件變量的生存函數(shù)。對(duì)RMST的解釋是："當(dāng)我們對(duì)患者進(jìn)行τ的隨訪時(shí)，患者平均會(huì)存活μτ"，這是對(duì)刪減的生存數(shù)據(jù)的相當(dāng)直接和有臨床意義的總結(jié)。如果沒(méi)有刪減的觀察值，我們可以使用平均生存時(shí)間

而不是μτ。對(duì)μτ的一個(gè)自然估計(jì)是

其中S?(t)是S(t)的KM估計(jì)。?μτ的標(biāo)準(zhǔn)誤差也是用分析法計(jì)算的；詳細(xì)的公式在[3]中給出。請(qǐng)注意，即使在重度刪減的情況下，μτ也是可以估計(jì)的。另一方面，盡管中位生存時(shí)間S-1(0.5)也是生存時(shí)間分布的一個(gè)穩(wěn)健總結(jié)，但由于嚴(yán)重刪減或罕見(jiàn)事件，當(dāng)KM曲線沒(méi)有達(dá)到0.5時(shí)，它變得不可估計(jì)。

RMTL被定義為截止到某一時(shí)間τ的生存函數(shù)曲線 "上方 "的面積。

在下圖中，粉紅色和橙色的區(qū)域分別是D-青霉胺組的RMST和RMTL估計(jì)值，當(dāng)τ為10年時(shí)。結(jié)果顯示，在10年的隨訪中，D-青霉胺組的平均生存時(shí)間為7.28年。換句話說(shuō)，在10年的隨訪中，接受D-青霉胺治療的患者平均減少2.72年。

3.1 未經(jīng)調(diào)整的分析及其實(shí)施

讓?duì)苔樱?）和μτ（0）分別表示治療組1和0的RMST?，F(xiàn)在，我們用RMST或RMTL來(lái)比較這兩條生存曲線。具體來(lái)說(shuō)，我們考慮用以下三種措施來(lái)進(jìn)行組間對(duì)比。

1. RMST的差異

2. RMST的比值

3. RMTL的比率

這些估計(jì)是通過(guò)簡(jiǎn)單地用它們的經(jīng)驗(yàn)對(duì)應(yīng)（即分別為μτ（1）和μτ（0））來(lái)取代μτ（1）和μτ（0））。對(duì)于比率度量的推斷，我們使用delta方法來(lái)計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)誤差。具體來(lái)說(shuō)，我們考慮log{μ?τ（1）}和log{μ?τ（0）}，并計(jì)算log-RMST的標(biāo)準(zhǔn)誤差。然后，我們計(jì)算RMST的對(duì)數(shù)比率的置信區(qū)間，并將其轉(zhuǎn)換回原始比率尺度。下面展示了如何實(shí)現(xiàn)這些分析。
?

第一個(gè)參數(shù)（time）是時(shí)間到事件的向量變量。第二個(gè)參數(shù)（status）也是一個(gè)向量變量，其長(zhǎng)度與時(shí)間相同，每個(gè)元素取1（如果有事件）或0（如果沒(méi)有事件）。第三個(gè)參數(shù)（arm）是一個(gè)向量變量，表示每個(gè)受試者的指定實(shí)驗(yàn)；這個(gè)向量的元素取1（如果積極實(shí)驗(yàn)組）或0（如果控制組）。第四個(gè)參數(shù)（tau）是一個(gè)標(biāo)量值，用于指定RMST計(jì)算中的截?cái)鄷r(shí)間點(diǎn)τ。請(qǐng)注意，τ需要小于兩組中每組的最大觀察時(shí)間的最小值（我們稱其為最大τ）。

盡管程序代碼允許用戶選擇一個(gè)比默認(rèn)τ大的τ（如果它小于最大的τ），但我們總是確認(rèn)，在每組指定的τ下，風(fēng)險(xiǎn)集的規(guī)模足夠大，來(lái)確保KM估計(jì)的穩(wěn)定性。下面是指定τ=10（年）時(shí)的pbc例子的輸出。rmst2函數(shù)返回每組的RMST和RMTL以及上述組間對(duì)比測(cè)量的結(jié)果。

在本例中，RMST的差異（輸出中 "組間對(duì)比 "部分的第一行）為-0.137年。該點(diǎn)估計(jì)表明，在對(duì)病人進(jìn)行10年的跟蹤調(diào)查時(shí)，接受積極治療的病人比安慰劑組的病人平均生存時(shí)間短0.137年。雖然沒(méi)有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.738），但0.95置信區(qū)間（-0.665至0.939）在0附近相對(duì)緊密，表明RMST的差異最多為+/-1年?？梢陨梢粋€(gè)圖。下圖是在運(yùn)行上述未經(jīng)調(diào)整的分析后生成的。?

3.2 調(diào)整后的分析和應(yīng)用

在大多數(shù)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，調(diào)整后的分析通常包括在計(jì)劃分析中的一項(xiàng)。原因之一是對(duì)重要的預(yù)后因素進(jìn)行調(diào)整可以提高檢測(cè)組間差異的能力。另一個(gè)原因是我們有時(shí)會(huì)觀察到一些基準(zhǔn)預(yù)后因素的分布不平衡，即使隨機(jī)化保證了兩組的平均可比性。本文實(shí)現(xiàn)了Tian等人[4]提出的ANCOVA類型的調(diào)整分析，此外還有上一節(jié)中提出的未經(jīng)調(diào)整的分析。設(shè)Y為限制性平均生存時(shí)間，設(shè)Z為治療指標(biāo)。同時(shí)，讓X表示一個(gè)q維的基準(zhǔn)協(xié)變量向量。田氏方法考慮以下回歸模型

其中g(shù)(-)是一個(gè)給定的平滑且嚴(yán)格增加的鏈接函數(shù)，(α, β, γ0 )是一個(gè)(q + 2)維的未知參數(shù)向量。在Tian等人[4]之前，Andersen等人[5]也研究了這個(gè)回歸模型，并提出了一個(gè)未知模型參數(shù)的推斷程序，使用偽值技術(shù)來(lái)處理刪減的觀測(cè)值。與Andersen的方法[5, 6, 7]相比，Tian的方法[4]利用反概率刪減加權(quán)技術(shù)來(lái)處理刪減的觀測(cè)值。如下圖所示，對(duì)于實(shí)現(xiàn)Tian的RMST的調(diào)整分析，唯一的區(qū)別是用戶是否向函數(shù)傳遞協(xié)變量數(shù)據(jù)。下面是一個(gè)執(zhí)行調(diào)整后分析的示例代碼。

其中covariates是基準(zhǔn)特征數(shù)據(jù)的向量/矩陣的參數(shù)，x。為了說(shuō)明問(wèn)題，讓我們?cè)囋囈韵氯齻€(gè)基準(zhǔn)變量，在pbc數(shù)據(jù)中，作為調(diào)整的協(xié)變量。?

rmst2函數(shù)將數(shù)據(jù)擬合到三個(gè)對(duì)比度量（即RMST的差異、RMST的比率和RMTL的比率）中的每個(gè)模型。對(duì)于差異度量，上述模型中的鏈接函數(shù)g(-)是鏈接。對(duì)于比率指標(biāo)，采用的是對(duì)數(shù)鏈接。具體來(lái)說(shuō)，通過(guò)這個(gè)pbc例子，我們現(xiàn)在試圖將數(shù)據(jù)擬合到以下回歸模型中。

1. RMST的差異

2. RMST的比值

3. RMTL的比率

下面是rmst2對(duì)調(diào)整后的分析所返回的輸出。

輸出的第一塊是調(diào)整后的實(shí)驗(yàn)效果的總結(jié)。隨后，對(duì)三個(gè)模型中的每一個(gè)都進(jìn)行了總結(jié)。

4 結(jié)論

風(fēng)險(xiǎn)比的問(wèn)題在其他地方已經(jīng)討論過(guò)了，也提出了許多替代方法，但風(fēng)險(xiǎn)比的方法仍然被常規(guī)使用。受限的平均生存時(shí)間是一個(gè)穩(wěn)健的、臨床上可解釋的生存時(shí)間分布的總結(jié)方法。與中位生存時(shí)間不同，即使在嚴(yán)重的刪減情況下，它也是可以估計(jì)的。關(guān)于限制性平均生存時(shí)間，有相當(dāng)多的方法學(xué)研究可以替代風(fēng)險(xiǎn)比方法。然而，這些方法在實(shí)踐中似乎很少被使用。缺乏用戶友好的、有明確例子的程序?qū)⑹且粋€(gè)新的替代方法在實(shí)踐中使用的主要障礙。我們希望這個(gè)文章有助于臨床研究人員嘗試超越舒適區(qū)--風(fēng)險(xiǎn)比。

參考文獻(xiàn)

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