——尿路上皮癌的折戟沉沙——

尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。大部分UC在早期可確診，但復(fù)發(fā)率和進展率較高，~50%接受根治性切除的浸潤性UC患者術(shù)后將面臨疾病復(fù)發(fā)，約20%~25%的患者會發(fā)生轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性UC的預(yù)后較差，經(jīng)系統(tǒng)治療后的中位OS約為12~14個月。

免疫治療，尤其是PD-L1抗體在晚期UC領(lǐng)域的探索，已經(jīng)改寫UC的治療格局。而進入2022年以后，兩項全球多中心III期研究的失利，讓人惋惜。

納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的失利

• 2022年5月16日，百時美施貴寶公布了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）的III期臨床試驗CheckMate-901研究的最新結(jié)果。(注釋:CheckMate-901是一項3期、隨機、開放標(biāo)簽試驗，對未經(jīng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，評估Opdivo聯(lián)合Yervoy（初步研究）或Opdivo聯(lián)合化療（子研究）與單純標(biāo)準(zhǔn)護理化療的比較,?NCT03036098)

圖1. 施貴寶公告?
結(jié)果表明，對比化療，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗未能改善PD-L1?TPS?≥1%患者的總生存期(OS)，同時未觀察到新的安全性信號。數(shù)據(jù)尚未揭盲，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（IDMC）建議試驗繼續(xù)進行以評估其他主要和次要終點?？吹絆+Y在UC領(lǐng)域的失利，腦海中想到的是可樂組合在UC的失利。

帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的失利

• 2022年美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤大會（ASCO GU）上，LEAP-011研究公布了結(jié)果，對于不適合鉑類化療的晚期尿路上皮癌患者，“可樂組合”相較于帕博利珠單抗沒有顯著提高無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），研究未達到主要終點。（注釋：LEAP-011是一項多中心、全球III 期隨機雙盲研究，旨在評估一線帕博利珠單抗+侖伐替尼對比帕博利珠單抗+安慰劑在不適合順鉑且PD-L1陽性或不適合鉑類治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者中的療效。）

圖2. LEAP-011 研究設(shè)計

圖3. 研究結(jié)果

由上圖可以看出，mPFS和mOS都沒有顯著優(yōu)勢，而通過文章解讀，毒副反應(yīng)明顯升高，只有ORR具有相對優(yōu)勢，研究以失敗告終。

關(guān)鍵一點，Ib/II 期 KEYNOTE-146 研究顯示，帕博利珠單抗+侖伐替尼在晚期UC中顯示出較好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。全球多中心的III期LEAP-011卻失敗了。這也意味著，施貴寶力推的雙免組合和默沙東力推的靶免組合接連在UC上遭受失敗的打擊。雙免及靶免卻是腫瘤免疫治療主要的推廣方向，接下來，我們看下兩種方案是如何破浪前行的。

?——O+Y組合的適應(yīng)癥探索——
O+Y的雙免疫組合方案，已經(jīng)獲得了多個癌種適應(yīng)癥的獲批，從大樣本的人群優(yōu)效性數(shù)據(jù)上驗證了阻斷CTLA-4和PD-1靶點能夠帶來的獲益優(yōu)勢。

圖3.?O+Y已批準(zhǔn)適應(yīng)癥
不僅在免疫獲益明顯的黑色素瘤和腎細胞癌取得陽性結(jié)果，在異質(zhì)性很強的結(jié)直腸癌和肝癌也有適應(yīng)癥批準(zhǔn)，且在非小細胞肺癌和食管鱗癌等免疫獲益大癌種也有適應(yīng)癥批準(zhǔn)。足見“PD-1+CTLA-4”組合雙重阻斷的獲益優(yōu)勢。但鑒于O+Y的毒副反應(yīng)和組合方案的價格昂貴，阻礙了O+Y在臨床中的應(yīng)用。

而為了克服其毒副作用，主要是伊匹木單抗帶來的，施貴寶已經(jīng)開始布局下一代腫瘤微環(huán)境中特異性激活的CTLA-4抗體，近期發(fā)表了基于PH控制的CTLA-4抗體，該抗體是對伊匹木單抗的進一步改造，改造后抗體在酸性環(huán)境下具有較強的結(jié)合活性，而在中性環(huán)境中，其結(jié)合能力很大幅度降低。該抗體主要利用腫瘤中較低的PH激活抗體，從而避免抗體系統(tǒng)性的激活免疫系統(tǒng)，從而增加藥物的治療窗口，進而提高治療效果的目的。

? ?圖4.?來源于參看文獻1

而查閱資料，發(fā)現(xiàn)施貴寶還在伊匹木單抗的基礎(chǔ)上開發(fā)出第二代產(chǎn)品，BMS-986249和BMS-986288，BMS-986288還進行了去巖藻糖進行ADCC增強，進一步了對Treg細胞的清除能力，目前這兩款藥物已經(jīng)已經(jīng)進入臨床。而本次發(fā)表的PH依賴型抗體，其僅在低PH下具有較強的結(jié)合能力，因此循環(huán)中在中性PH下理論上不會系統(tǒng)的激活免疫系統(tǒng)，因此可能會增加治療窗口，充分釋放效應(yīng)。

綜上可知，鑒于O+Y在諸多癌種上取得的優(yōu)異療效，改良版的CTLA-4單抗布局了三款，施貴寶是重壓雙免方案的。

?——“可樂”組合的適應(yīng)癥探索——

默沙東則依托于本身已經(jīng)獲得全球藥王之稱的K藥，聯(lián)合侖伐替尼，進行靶免聯(lián)合適應(yīng)癥的探索。

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圖5. 正在進行的LEAP項目

可惜，迎來了失利。除了上述的UC。還有就是NSCLC。

• 2021 ESMO免疫腫瘤學(xué)大會公布了III期非小細胞領(lǐng)域的LEAP-007的研究結(jié)果，OS為陰性結(jié)果, 帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼不如聯(lián)合安慰劑, 提示這種方案在一線使用應(yīng)慎重(ESMO IO 2021#120O)。

也并非全部都是失利的消息，可樂組合在晚期腎癌、子宮內(nèi)膜癌已經(jīng)取得陽性結(jié)果，而腎癌也是免疫強獲益癌種。

?——慎重重刷免疫獲益癌種數(shù)據(jù)——

此次，為何O+Y及可樂組合，在尿路上皮癌這種免疫獲益的優(yōu)勢癌種上失敗。期待看下具體的不同組別的后線治療方案及基礎(chǔ)機制的研究披露吧。更多的原因可能源于免疫并非有效替代化療治療療效。

表1.?UC免疫治療進展（文獻2）

免疫治療藥物的療效與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，療效數(shù)據(jù)對比的顯著差異，是較為關(guān)心的且亟待解決的問題。搜索到一篇薈萃分析，研究人員系統(tǒng)地檢索了從2016年1月至2021年5月期間PubMed、EMBASE、Web of Science 和 Scopus 數(shù)據(jù)庫所收錄的對比 IO 和化療的3期臨床試驗。從已發(fā)表的 Kaplan-Meier 曲線中獲取生存數(shù)據(jù)的算法用于重建總體生存 (OS) 數(shù)據(jù)。

最終研究結(jié)果表明，無論是否耐受順鉑、無論PD-L1表達水平高低，晚期尿路上皮癌患者，采用免疫抑制劑或化療作為一線治療的生存獲益，沒差異性。

雖然研究存在一定的數(shù)據(jù)偏倚性，但也為近幾年腫瘤免疫治療的火熱降降溫，chemo-free要慎重再慎重。II期亮眼的數(shù)據(jù)，在III期不一定能重復(fù)?；A(chǔ)機制研究不足夠夯實，容易花大價錢交學(xué)費。此時，我腦海中想到的是不UC領(lǐng)域取得突破性結(jié)果的不chemo-free的ADC聯(lián)合PD-1方案，未來會帶來怎樣的結(jié)果呢？

參考文獻：

1. Tang F., et al. Anti-CTLA-4 antibodies in cancer immunotherapy: selective depletion of intratumoral regulatory T cells or checkpoint blockade? Cell & Bioscience 8: 30 (2018).

2. Martini Alberto,Raggi Daniele,Fallara Giuseppe et al.?Immunotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced urothelial cancer: A systematic review and meta-analysis.[J] .Cancer Treat Rev, 2022, 104: 102360.