?? ? ? 今天介紹的病毒是冠狀病毒(Coronavirus)，這篇文章是總論。紅色加粗的冠狀病毒危險(xiǎn)至極，藍(lán)色加粗的冠狀病毒一般不致死。

簡(jiǎn)介

? ? ?? 冠狀病毒是引起哺乳動(dòng)物和鳥(niǎo)類(lèi)疾病的一組相關(guān)病毒。 在人類(lèi)中，冠狀病毒會(huì)引起呼吸道感染，這種感染可能是輕度的，例如普通感冒（普通感冒的罪魁禍?zhǔn)字饕潜遣《?，其次是冠狀病毒，再次是腺病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、正肺病毒、偏肺病毒、麻疹系副流感病毒（Human respirovirus1與3）與腮腺炎系副流感病毒（Human rubulavirus2與4）和其他可能致命的疾病，例如SARS，MERS和COVID-19。 其他物種的癥狀也各不相同：在雞中，它們引起上呼吸道疾病，而在牛和豬中，它們引起腹瀉。 尚未有預(yù)防或治療人類(lèi)冠狀病毒感染的疫苗或抗病毒藥物。

? ? ? ? 冠狀病毒是帶有單正義RNA基因組和螺旋對(duì)稱(chēng)核衣殼的包膜病毒。 冠狀病毒的基因組大小約為2.7至3.4萬(wàn)個(gè)堿基，是已知RNA病毒中最大的。 冠狀病毒的名稱(chēng)源自拉丁語(yǔ)冠冕，意為“冠狀”或“花圈”，其本身是希臘文κορ?νη（“花環(huán)，花環(huán)”）的借用。 該名稱(chēng)是指通過(guò)電子顯微鏡觀察的病毒體（病毒的感染形式）的特征外觀，病毒體的邊緣帶有較大的球狀表面突起，可產(chǎn)生類(lèi)似于皇冠或日冕的圖像。 這種形態(tài)是由病毒棘突形成的，它們是病毒表面的蛋白質(zhì)。

發(fā)現(xiàn)

? ? ? 最早發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒是雞傳染性支氣管炎病毒。人類(lèi)冠狀病毒最早于1960年代后期發(fā)現(xiàn)，在患普通感冒的人類(lèi)患者中發(fā)現(xiàn)了兩種（后來(lái)稱(chēng)為人冠狀病毒229E和人冠狀病毒OC43）。 此后已發(fā)現(xiàn)該家族的其他成員，包括2003年的SARS冠狀病毒，2004年的人冠狀病毒NL63、2005年的人冠狀病毒HKU1、2012年的MERS-CoV和2019年的SARS冠狀病毒2型（以前稱(chēng)為2019-nCoV）。 其中，SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒與SARS冠狀病毒2型（COVID-19）可以引發(fā)嚴(yán)重的呼吸道感染。

病毒理化性質(zhì)

? ? ? ? 冠狀病毒是具有球狀表面突起的大型多形球形顆粒。病毒顆粒的直徑約為120 nm。電子顯微照片中病毒的包膜顯示為一對(duì)獨(dú)特的電子致密殼。

? ? ? ? 病毒包膜由脂質(zhì)雙層組成，膜（M），包膜（E）和棘突（S）結(jié)構(gòu)蛋白錨定在其中。冠狀病毒的一個(gè)子集（特別是β冠狀病毒亞組的成員）也具有稱(chēng)為血凝素酯酶（HE）的較短的棘突狀表面蛋白。

? ? ? ?包膜內(nèi)部有一個(gè)核衣殼，它是由核衣殼（N）蛋白的多個(gè)副本形成的，它們以連續(xù)的串珠式構(gòu)象與單正義RNA基因組結(jié)合。當(dāng)病毒位于宿主細(xì)胞之外時(shí)，脂質(zhì)雙層膜，膜蛋白和核衣殼可以保護(hù)病毒。

正義RNA解析

? ? ? 冠狀病毒包含一個(gè)正義的單鏈RNA基因組。 冠狀病毒的基因組大小約為2.7至3.4萬(wàn)個(gè)堿基。基因組大小是RNA病毒中最大的基因組之一。 基因組具有一個(gè)5'甲基化的帽和一個(gè)3'聚腺苷酸的尾巴。

? ? ? 冠狀病毒的基因組構(gòu)成是5'UTR——復(fù)制酶/轉(zhuǎn)錄酶——棘突（S）——包膜（E）——膜（M）——核衣殼（N）——3'UTR——多聚腺苷酸尾巴。占據(jù)基因組前三分之二的開(kāi)放閱讀框1a和1b編碼復(fù)制酶/轉(zhuǎn)錄酶多蛋白。 復(fù)制酶/轉(zhuǎn)錄酶多蛋白自身裂解形成非結(jié)構(gòu)蛋白（nsps）。

? ? ? ? 后面的閱讀框編碼四種主要的結(jié)構(gòu)蛋白：棘突，包膜，膜和核衣殼。散布在這些閱讀框之間的是輔助蛋白的閱讀框。 輔助蛋白的數(shù)量及其功能取決于特定的冠狀病毒。

生活周期

進(jìn)入

? ? ? ? 病毒棘突（S）糖蛋白附著于其互補(bǔ)宿主細(xì)胞受體后開(kāi)始感染。 附著后，宿主細(xì)胞的蛋白酶裂解并激活受體附著的刺突蛋白。 取決于可用的宿主細(xì)胞蛋白酶，切割和激活使病毒通過(guò)內(nèi)吞作用或病毒包膜與宿主膜的直接融合進(jìn)入宿主細(xì)胞。

? ? ? ? 進(jìn)入宿主細(xì)胞后，病毒顆粒沒(méi)有被包被，其基因組進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。冠狀病毒RNA基因組具有一個(gè)5'甲基化的帽和一個(gè)3'聚腺苷酸的尾巴，使RNA可以附著在宿主細(xì)胞的核糖體上進(jìn)行翻譯。宿主核糖體翻譯病毒基因組的最初重疊的開(kāi)放閱讀框并形成長(zhǎng)的1A與1AB多聚蛋白。 這種多聚蛋白具有自己的蛋白酶，可以將1A與1AB多聚蛋白切割成多種非結(jié)構(gòu)蛋白。

復(fù)制

? ? ?? 許多非結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)合形成多蛋白復(fù)制酶-轉(zhuǎn)錄酶復(fù)合物（RTC）。主要的復(fù)制酶轉(zhuǎn)錄酶蛋白是RNA依賴(lài)性RNA聚合酶（RdRp）。它直接參與RNA鏈中RNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。復(fù)合物中的其他非結(jié)構(gòu)蛋白有助于復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程。例如，核糖核酸外切酶非結(jié)構(gòu)蛋白（nsp14）通過(guò)提供RNA依賴(lài)性RNA聚合酶所缺乏的校對(duì)功能，為復(fù)制提供了額外的保真度。

? ? ? ?該復(fù)合物的主要功能之一是復(fù)制病毒基因組。 RdRp直接介導(dǎo)正義基因組RNA合成雙鏈基因組RNA。接下來(lái)是從雙鏈基因組RNA復(fù)制正義基因組RNA。該復(fù)合物的另一個(gè)重要功能是轉(zhuǎn)錄病毒基因組。 RdRp直接介導(dǎo)由正義基因組RNA合成雙鏈亞基因組RNA分子。隨后，這些雙鏈亞基因組RNA分子轉(zhuǎn)錄為其相應(yīng)的正義mRNA。

釋放

? ? ? ?復(fù)制的正義基因組RNA成為子代病毒的基因組。mRNA是最初重疊閱讀框后病毒基因組最后三分之一的基因轉(zhuǎn)錄本。 這些mRNA被宿主的核糖體翻譯成結(jié)構(gòu)蛋白和許多輔助蛋白。RNA翻譯發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)部。病毒結(jié)構(gòu)蛋白S，E和M沿著分泌途徑進(jìn)入高爾基體中間區(qū)室。在那里，M蛋白指導(dǎo)病毒與核衣殼結(jié)合后組裝所需的大多數(shù)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。然后，子代病毒通過(guò)分泌性小泡通過(guò)胞吐作用從宿主細(xì)胞中釋放出來(lái)。

傳播

? ? ? ? 人們最初認(rèn)為，冠狀病毒在人與人之間的傳播是通過(guò)打噴嚏和咳嗽產(chǎn)生的呼吸道飛沫在親密接觸者之間發(fā)生的。冠狀病毒刺突蛋白與其補(bǔ)體宿主細(xì)胞受體的相互作用在確定病毒的組織嗜性，感染性和物種范圍方面至關(guān)重要。例如，SARS冠狀病毒通過(guò)附著在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體上來(lái)感染人類(lèi)細(xì)胞。

分類(lèi)

? ? ? ?冠狀病毒的學(xué)名為Orthocoronavirinae或Coronaviridae。冠狀病毒屬于冠狀病毒科，冠狀病毒科的病毒除了冠狀病毒外還有環(huán)曲病毒（Torovirus）與白鳊魚(yú)病毒（Bafinivirus）。

? ? ? α冠狀病毒：人冠狀病毒229E，人冠狀病毒NL63，長(zhǎng)翼蝠冠狀病毒1，長(zhǎng)翼蝠冠狀病毒HKU8，豬流行性腹瀉病毒，菊頭蝠冠狀病毒HKU2，高頭蝠冠狀病毒512，豬急性腹瀉綜合征冠狀病毒（SADS冠狀病毒）

? ? ? ?β冠狀病毒：β冠狀病毒1，人冠狀病毒HKU1，鼠冠狀病毒/鼠肝炎病毒（MHV），普通蝙蝠冠狀病毒HKU5，果蝠冠狀病毒HKU9，SARS冠狀病毒，SARS冠狀病毒2，扁顱蝠冠狀病毒HKU4，MERS冠狀病毒，人冠狀病毒OC43，刺猬冠狀病毒1

? ? ? ?γ冠狀病毒：白鯨冠狀病毒SW1，傳染性支氣管炎病毒

? ? ? ?δ冠狀病毒：夜鷹（一種小型食蟲(chóng)鳥(niǎo)類(lèi)）冠狀病毒HKU11，豬冠狀病毒HKU15

冠狀病毒與人類(lèi)的關(guān)系

? ? ? ? ?冠狀病毒的危險(xiǎn)因素差異很大。 有些致死率超過(guò)30％，例如MERS-CoV；而有些則相對(duì)無(wú)害，例如引發(fā)普通感冒的人冠狀病毒HCoV-229E、人冠狀病毒HCoV-NL63、人冠狀病毒HCoV-OC43與人冠狀病毒HCoV-HKU1。冠狀病毒引起的感冒主要癥狀是發(fā)燒和腺樣體腫脹引起的喉嚨痛，主要發(fā)生在冬季和初春季節(jié)。冠狀病毒可引起肺炎（直接病毒性肺炎或繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎）和支氣管炎（直接病毒性支氣管炎或繼發(fā)性細(xì)菌性支氣管炎）。在2003年發(fā)現(xiàn)的廣為流傳的人類(lèi)冠狀病毒SARS-CoV引起嚴(yán)重的急性呼吸道綜合癥（SARS），具有獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制，因?yàn)樗瑫r(shí)引起上下呼吸道感染。

? ? ? ?已知七種人冠狀病毒，以下四種會(huì)產(chǎn)生普通感冒的輕度癥狀：

1.人冠狀病毒OC43（HCoV-OC43）

2.人冠狀病毒HKU1（HCoV-HKU1）

3.人冠狀病毒NL63（HCoV-NL63）

4.人冠狀病毒229E（HCoV-229E）

? ? ? ? ?以下三種可引發(fā)嚴(yán)重的癥狀：

1.中東呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒（MERS-CoV），以前稱(chēng)為新型冠狀病毒2012和HCoV-EMC

2.嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒（SARS-CoV或“ SARS-CoV-1”）

3.嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2型（SARS-CoV-2），以前稱(chēng)為2019-nCoV或“新型冠狀病毒2019”

? ? ? ? ? 人冠狀病毒HCoV-229E，人冠狀病毒HCoV-NL63，人冠狀病毒HCoV-OC43和人冠狀病毒HCoV-HKU1在人類(lèi)中不斷傳播，并引起全世界成人和兒童的呼吸道感染。

正義RNA順式作用元件

? ? ?? 與所有其他RNA病毒的基因組相同，冠狀病毒基因組包含順式作用RNA元件，可確保通過(guò)病毒編碼的RNA依賴(lài)性RNA聚合酶特異性復(fù)制病毒RNA。 專(zhuān)門(mén)用于冠狀病毒復(fù)制的嵌入式順式作用元件僅占總基因組的一小部分，但這被認(rèn)為是冠狀病毒具有所有RNA病毒中最大的基因組這一事實(shí)的反映。 復(fù)制所必需的順式作用元件的邊界是相當(dāng)明確的，并且理解了這些區(qū)域的RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)。 然而，這些順式作用結(jié)構(gòu)和序列如何與病毒復(fù)制酶和宿主細(xì)胞成分相互作用以允許RNA合成尚不清楚。

基因組包裝序列

? ? ?? 感染性冠狀病毒顆粒的組裝需要從含有大量細(xì)胞基因組、病毒亞基因組和病毒基因組RNA的細(xì)胞池中選擇病毒基因組RNA。 在病毒感染的細(xì)胞中合成的七到十種特定病毒mRNA中，只有全長(zhǎng)基因組RNA被有效地包裝到冠狀病毒顆粒中。 研究表明，冠狀病毒基因組的衣殼化和包裝涉及順式作用元件和反式作用病毒因子。?

? ? ? ? 冠狀病毒包裝信號(hào)是在β冠狀病毒中發(fā)現(xiàn)的保守的順式調(diào)控元件。它在調(diào)節(jié)病毒基因組進(jìn)入衣殼的包裝中具有重要作用。作為病毒生命周期的一部分，在被感染的細(xì)胞內(nèi)，病毒基因組與病毒蛋白相關(guān)并組裝成新的感染性子代病毒。此過(guò)程稱(chēng)為包裝，對(duì)于病毒復(fù)制至關(guān)重要。
? ? ? ? 包裝信號(hào)存在于正義單鏈RNA基因組中。它與病毒蛋白（M和N）相互作用，并確保將病毒RNA選擇性包裝到病毒顆粒中。
? ? ?? 這種RNA元件在大多數(shù)β冠狀病毒中是保守的，其中包括鼠肝炎病毒（MHV）、牛冠狀病毒（BCoV）、人冠狀病毒HCoV-HKU1與人冠狀病毒HCoV-OC43。值得注意的是，其他病毒譜系中沒(méi)有這種元素，這些譜系已經(jīng)演化出單獨(dú)的包裝信號(hào)。例如，在SARS-CoV和SARS-CoV-2中找不到。
? ? ?? 包裝信號(hào)具有保守的RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)，具有四個(gè)AGC/GUAAU內(nèi)部環(huán)基序。在病毒基因組中，包裝信號(hào)位于非結(jié)構(gòu)蛋白15（nsp15）中，并編碼在nsp15蛋白表面發(fā)現(xiàn)的多肽。刪除包裝信號(hào)或引入破壞其二級(jí)結(jié)構(gòu)但不會(huì)破壞編碼肽的突變會(huì)導(dǎo)致包裝特異性的喪失。同時(shí)，將包裝信號(hào)重新定位到基因組的不同部分不會(huì)對(duì)包裝產(chǎn)生負(fù)面影響。
? ? ?? 在冠狀病毒中鑒定出的其他RNA家族包括SL-III順式作用復(fù)制元件（CRE），冠狀病毒移碼刺激元件，冠狀病毒3'莖環(huán)II樣基序（s2m）以及5'-和3'UTR假結(jié)。了解基因組選擇和包裝的分子機(jī)制對(duì)于開(kāi)發(fā)基于冠狀病毒基因組的抗病毒策略和病毒表達(dá)載體至關(guān)重要。

冠狀病毒移碼閱讀元件

? ? ?? 在分子生物學(xué)中，冠狀病毒移碼刺激元件是在冠狀病毒中發(fā)現(xiàn)的一種保守的RNA莖環(huán)，可以促進(jìn)核糖體移碼。這種RNA分子與下游區(qū)域相互作用形成假結(jié)結(jié)構(gòu)。該區(qū)域根據(jù)病毒而異，但已知假結(jié)形成會(huì)刺激移碼。在經(jīng)典情況下，莖下游32個(gè)核苷酸的序列與環(huán)的一部分互補(bǔ)。然而，在其他冠狀病毒中，下游約150個(gè)核苷酸的另一個(gè)莖環(huán)結(jié)構(gòu)可以與該家族成員相互作用，形成接吻的莖環(huán)并刺激移碼。
? ? ? ? 在冠狀病毒中鑒定出的其他RNA家族包括SL-III順式作用復(fù)制元件（CRE），冠狀病毒3'莖環(huán)II樣基序（s2m），冠狀病毒包裝信號(hào)和冠狀病毒3'UTR假結(jié)。
? ? ? ? 在蛋白質(zhì)合成過(guò)程中，細(xì)胞中快速變化的狀況可能導(dǎo)致核糖體暫停。在冠狀病毒中，這會(huì)影響生長(zhǎng)速度并觸發(fā)翻譯提前終止。這會(huì)從mRNA中釋放出核糖體，而不完整的多肽將被破壞。