在細(xì)胞膜上出芽的布尼亞病毒——沙粒病毒(嵌沙病毒)
? ? ? ?今天介紹的病毒是沙粒病毒(Arenavirus)，沙粒病毒又名嵌沙病毒，因為沙粒病毒內(nèi)部含有來自宿主細(xì)胞的核糖體，使病毒的電子顯微鏡照片呈砂礫狀。
簡介
? ? ? ?沙粒病毒(Arenavirus)是一種雙分段雙義RNA病毒，屬于布尼亞病毒家族的沙粒病毒。這些病毒感染嚙齒動物，偶爾也感染人類。還發(fā)現(xiàn)了一類新型的、高度分化的沙粒病毒，也就是我們所熟知的爬行動物沙粒病毒(Reptarenavirus)，它能感染蛇，產(chǎn)生包涵體病。已知至少有八種沙粒病毒引起人類疾病。由沙粒病毒引起的疾病嚴(yán)重程度不一。無菌性腦膜炎是一種嚴(yán)重的人類疾病，可引起覆蓋大腦和脊髓的炎癥，可由淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒引起。包括拉沙熱在內(nèi)的出血熱綜合征源于瓜納里托病毒(Guanarito virus)、胡寧病毒(Junin virus)、拉沙病毒(Lassa Virus)、盧霍病毒(Lujo virus)、馬丘波病毒(Machupo virus)、薩比亞病毒(Sabia virus)與白水阿羅約病毒(Whitewater Arroyo virus)等感染。由于流行病學(xué)與嚙齒動物有關(guān)，一些沙粒病毒和布尼亞病毒被指定為鼠傳病毒(Robovirus)。
簡介
? ? ? ?沙粒病毒含有顆粒狀顆粒——這是從宿主細(xì)胞獲得的核糖體。正是由于這一特點，他們獲得了沙粒病毒這個名字，這個名字來源于拉丁詞根“沙/Arena”的意思。核糖體結(jié)構(gòu)被認(rèn)為不是病毒復(fù)制所必需的。病毒顆?；虿《玖Ｗ邮嵌嘈涡缘?形狀可變)，但通常是球形的，直徑為60 - 300nm，表面覆蓋著糖蛋白棘突。
? ? ? ?沙粒病毒含有一個帶有兩個單鏈RNA片段的珠狀核衣殼。核衣殼由包裹在蛋白質(zhì)外殼內(nèi)的核酸核心組成。沙粒病毒雖然被歸類為反義RNA病毒，但卻是雙義病毒。它們基因組的一部分以反義的方式編碼基因，而其他部分則以正義的方式編碼基因。這個復(fù)雜的基因表達(dá)結(jié)構(gòu)理論上是一個原始的調(diào)控系統(tǒng)，允許病毒控制在生命周期的哪個點合成什么蛋白質(zhì)。沙粒病毒的生命周期局限于細(xì)胞質(zhì)。
病毒基因組
? ? ? ?沙粒病毒有一個分節(jié)的RNA基因組，由兩個單鏈雙義RNA組成。與所有反義RNA病毒一樣，基因組RNA本身不具有傳染性，病毒復(fù)制機(jī)制需要在宿主細(xì)胞內(nèi)啟動感染。封裝到沙粒病毒粒子中的基因組義RNA被指定為負(fù)義RNA，并且必須首先被復(fù)制到正義mRNA中以產(chǎn)生病毒蛋白。這兩個RNA片段分別標(biāo)記為Small (S)和Large (L)，以一種獨特的雙義編碼策略編碼四個病毒蛋白。每個RNA片段以相反的方向編碼兩個病毒蛋白質(zhì)，這樣，負(fù)義RNA基因組作為單個mRNA轉(zhuǎn)錄的模板，正義RNA基因組模板的副本作為第二個mRNA轉(zhuǎn)錄的模板。這兩種病毒蛋白質(zhì)的獨立編碼序列由一個基因間區(qū)域的RNA序列分割，該序列預(yù)計會折疊成一個穩(wěn)定的發(fā)夾結(jié)構(gòu)。
? ? ? 每個RNA片段的末端包含一個19個核苷酸的高度保守序列，這對病毒復(fù)制機(jī)制的招募和病毒mRNA轉(zhuǎn)錄和基因組復(fù)制的啟動至關(guān)重要。保守的5'和3' RNA末端序列是互補(bǔ)的，允許每個RNA片段采用雙鏈RNA panhandle結(jié)構(gòu)，使末端保持接近，在電子顯微鏡下觀察純化的沙粒病毒基因組模板時形成圓形外觀。雙鏈RNA的panhandle結(jié)構(gòu)對有效的病毒RNA合成至關(guān)重要，但潛在的末端間雙鏈RNA相互作用必須暫時解除，以招募病毒聚合酶。
? ? ? S段RNA約3.5 kb，編碼病毒核衣殼蛋白(NP)和糖蛋白(GPC)。L段RNA約7.2 kb，編碼病毒RNA依賴的RNA聚合酶(L)和一個含環(huán)結(jié)構(gòu)域的小蛋白(Z)。
? ? ? Z蛋白形成低聚物和病毒粒子的結(jié)構(gòu)成分。這些低聚物的形成是粒子組裝和出芽的重要步驟。Z和病毒包膜糖蛋白復(fù)合物之間的結(jié)合是病毒粒子感染性所必需的。Z也與L和NP蛋白相互作用。聚合酶活性似乎是由L和Z蛋白之間的聯(lián)系調(diào)節(jié)的。Z和NP蛋白之間的相互作用對基因組包裝至關(guān)重要。
病毒的復(fù)制過程
病毒通過GP糖蛋白附著在宿主受體上，并模仿凋亡被內(nèi)吞到宿主細(xì)胞內(nèi)的小泡中。
病毒膜與囊泡膜的融合；核糖核衣殼在細(xì)胞質(zhì)中釋放。
按序轉(zhuǎn)錄，病毒mRNA在細(xì)胞質(zhì)中被加帽。
當(dāng)有足夠的核蛋白來封裝新合成的抗基因組和基因組時，復(fù)制可能就開始了。
核糖核衣殼與細(xì)胞膜和芽下的Z蛋白相互作用，釋放病毒粒子。
與大多數(shù)布尼亞病毒不同，沙粒病毒的出芽是在細(xì)胞膜上，而不是在高爾基體上。
微生物學(xué)
? ? ? ?棘突蛋白(GP)作為前體分子合成。它被分為三個部分：GP1、GP2和一個穩(wěn)定信號肽(SSP)。這些反應(yīng)由細(xì)胞信號肽酶和枯草溶菌素同工酶-1 (SKI-1)/Site-1蛋白酶(S1P)催化。這些過程對于成熟GP融合能力和融合到初生的出芽病毒粒子是至關(guān)重要的。
病毒分類
? ? ? ?在2014年，沙粒病毒被分為哺乳動物宿主的哺乳動物沙粒病毒(Mammarenavirus)和感染蛇的爬行動物沙粒病毒(Reptarenavirus)。爬行動物沙粒病毒和哺乳動物沙粒病毒被一種不可穿透的物種屏障隔開，被感染的嚙齒動物不會將疾病傳染給蛇，而圈養(yǎng)的蛇也不會傳染給人類。
? ? ? ? 沙粒病毒的第三個成員，哈特曼病毒(Hartmanivirus)也已被發(fā)現(xiàn)，包括其他種類的感染蛇。該屬的基因組組織是典型的沙粒病毒，但其糖蛋白類似于絲狀病毒。與其他的沙粒病毒不同，哈特曼病毒缺乏基質(zhì)蛋白。
? ? ? ? 沙粒病毒的第四個成員，觸角病毒(Antennavirus)也已被發(fā)現(xiàn)，以容納在條紋躄魚(Antennarius Striatus)中發(fā)現(xiàn)的兩種沙粒病毒。
? ? ? ? 哺乳動物沙粒病毒可分為兩個血清組，在基因和地理分布上各不相同：當(dāng)病毒被劃分為“舊世界”時，這意味著它是在東半球如歐洲、亞洲和非洲等地發(fā)現(xiàn)的。當(dāng)它出現(xiàn)在西半球，如阿根廷、玻利維亞、委內(nèi)瑞拉、巴西和美國，就被歸類為“新世界”。淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(LCMV)雖為舊世界沙粒病毒，卻是唯一全球分布的沙粒病毒。新舊世界地區(qū)的沙粒病毒似乎在4.5萬年前分化開來。舊世界的哺乳動物沙粒病毒起源于約23.1萬年前至1.88萬年前，最可能出現(xiàn)在非洲南部，而新世界的哺乳動物沙粒病毒則出現(xiàn)在約41.4萬至3.3萬年前的拉丁美洲-加勒比地區(qū)。
病毒進(jìn)化
? ? ? ?對哺乳病毒沙粒病毒的進(jìn)化進(jìn)行了研究。新大陸和舊大陸的哺乳動物沙粒病毒在不到4.5萬年前分道揚(yáng)鑣。新大陸物種在41400年到3300年前在拉丁美洲-加勒比地區(qū)進(jìn)化。這種舊大陸物種在23100到1880年前進(jìn)化，很可能是在非洲南部。
治療
? ? ? ?沙粒病毒感染的治療方法非常少。目前沙粒病毒缺乏許可的疫苗和有限的治療選擇，使得它可以說是最被忽視的病毒群之一。唯一獲準(zhǔn)用于治療人類沙粒病毒感染的藥物是核苷類似物利巴韋林。如果在疾病的早期階段服用利巴韋林，則可降低感染某些沙粒病毒(如LASV和JUNV)的人的發(fā)病率和死亡率。利巴韋林在治療嚴(yán)重沙粒病毒疾病方面表現(xiàn)出混合的成功，并與顯著的毒性相關(guān)。
? ? ? ?有效的抗病毒藥物需要以低成本生產(chǎn)，口服，并且由于這些感染發(fā)生的地區(qū)能夠承受熱帶氣候。因此，小分子文庫的高通量篩選(HTS)可能是找到更好治療方法的答案。HTS收集可用于識別促進(jìn)“激動劑”分子或抑制“拮抗劑”相互作用的蛋白質(zhì)的小合成分子庫。有了HTS，就可以發(fā)現(xiàn)針對可能的新的人類致病病毒的可持續(xù)的抗病毒藥物。
? ? ? 免疫療法是另一種可能的方法。針對胡寧病毒的單克隆抗體已在動物模型中進(jìn)行了測試。2020年，一種免疫治療藥物正在研究中，該藥物對所有使用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1作為受體的已測試的乳腺腺病毒都有效。
