阿爾茨海默病中的基因-環(huán)境互作—表觀遺傳學(xué)的新興作用
除了極少數(shù)單基因突變導(dǎo)致的阿爾茨海默?。ˋD）以外，AD的病因十分復(fù)雜，涉及了多種易感基因和環(huán)境因素。雖然之前的研究證實(shí)一些環(huán)境因素（飲食、生活方式、吸煙、喝酒、污染）是AD的危險(xiǎn)因子，但是直到近年，其背后基因-環(huán)境相互作用的分子機(jī)制才被逐漸了解。
L Migliore和F Coppedè教授聚焦于環(huán)境因素和AD相關(guān)基因、通路的表觀遺傳學(xué)修飾之間的關(guān)系，總結(jié)了過去20多年的研究，并將其成果“Gene–environment interactions in Alzheimer disease: the emerging role of epigenetics”于2022年9月發(fā)表于Nature Reviews Neurology雜志。
1. AD病因的復(fù)雜性
除了APP，PSEN1，PSEN2上罕見基因突變導(dǎo)致的AD，絕大部分的AD（99%）都是由多個(gè)基因和環(huán)境因素的相互交互導(dǎo)致的。其中，APOE ε4是AD的最主要的影響因子，其他全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)的基因?qū)D的影響都較小。
環(huán)境因素對AD的影響在不同的研究中往往互相矛盾，但總的來說，金屬和準(zhǔn)金屬（汞，鎘，砷，鋁等）、職業(yè)暴露（神經(jīng)毒性農(nóng)藥，低頻電磁場等）、空氣因素（PM2.5，氮氧化物，CO等）、生活方式（高脂飲食，吸煙，喝酒、缺乏鍛煉等）、創(chuàng)傷性腦損傷以及炎癥都是AD的危險(xiǎn)因子。
基因x環(huán)境的相互作用（G x E interactions）指的是特定位點(diǎn)的基因型與內(nèi)源性或外源性物質(zhì)暴露的結(jié)合會(huì)影響對某種疾病的易感性。G x E研究主要探究APOE基因型在不同的環(huán)境因素如何影響AD或癡呆，當(dāng)然也有研究其他基因，比如TERM2，但相對較少。在這些研究中，存在著大量環(huán)境因素導(dǎo)致的表觀遺傳學(xué)修飾以及G x E驅(qū)動(dòng)的表觀遺傳學(xué)改變，促使它們成為研究的焦點(diǎn)。
2.受體輪廓形成振蕩神經(jīng)動(dòng)力學(xué)
作者發(fā)現(xiàn)多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的重疊空間地形可能最終表現(xiàn)為相干振蕩模式（圖1a）。作者發(fā)現(xiàn)，與其他受體相比，MOR(阿片)、H3(組胺)和α4β2的空間分布對受體與低頻(θ和α)和低γ功率帶之間的擬合有很大的貢獻(xiàn)（圖1b）。
3. 表觀遺傳學(xué)在AD中的潛在作用
雙胞胎實(shí)驗(yàn)是研究環(huán)境和基因影響復(fù)雜性狀和疾病的常見方法，同卵雙生被認(rèn)為具有一樣的基因組，而異卵雙生則有一半的遺傳變異是相同的。
之前的研究顯示，在早期階段，同卵雙生的表觀遺傳學(xué)是一致的，但在這之后，他們的總DNA以及位點(diǎn)特異性DNA甲基化和組蛋白乙?；黠@不同，這很可能是環(huán)境暴露和生活方式的不同導(dǎo)致的。在AD的雙胞胎研究中發(fā)現(xiàn),雙胞胎中患有AD的那個(gè)會(huì)出現(xiàn)DNA甲基化以及羥甲基化的減少（表1）。
表1. AD的雙胞胎表觀遺傳學(xué)研究
之前的雙胞胎研究促使更多的候選基因甲基化研究產(chǎn)生，在全表觀遺傳學(xué)基因組學(xué)研究（EWAS）發(fā)現(xiàn)，有很多AD相關(guān)的差異表達(dá)甲基化位點(diǎn)（DMPs），組蛋白尾修飾和非編碼RNA（ncRNA）。其中一些很有可能可以作為AD的生物標(biāo)記物（表2）。
DMPs主要有ANK1, ARID5B,CDH23, CHRNB1, HOXA3, FBXL16, OXT, RHBDF2和RPL13。AD相關(guān)的組蛋白尾修飾主要是組蛋白H3賴氨酸9（H3K9ac）以及組蛋白H3賴氨酸27（H3K27ac）。ncRNA則主要是miR-181c-5p, miR-29c-3p, miR-125b-5p, miR-146a-5p以及 miR-223-3p等。
表2. 可能的AD表觀遺傳學(xué)生物標(biāo)記物
4. 環(huán)境暴露和表觀遺傳學(xué)
上述顯示很多環(huán)境因素是AD的危險(xiǎn)因子，而這些環(huán)境因素在近年來的研究中被發(fā)現(xiàn)會(huì)影響表觀遺傳學(xué)的表達(dá)（圖2）。例如，體內(nèi)鋁含量的上升會(huì)導(dǎo)致中DNA甲基化的水平下降，砷會(huì)導(dǎo)致影響組蛋白修飾和miRNA水平改變，鉛的暴露會(huì)導(dǎo)致特定DNA甲基化位點(diǎn)的變化，而早期的暴露會(huì)持續(xù)影響到成年期。
殺蟲劑、空氣污染、神經(jīng)炎癥、葉酸缺乏、酒精攝入、抽煙等等AD的危險(xiǎn)因子都會(huì)像金屬一樣導(dǎo)致DNA甲基化和羥甲基化改變，組蛋白尾修飾以及ncRNA的改變。
圖1. 環(huán)境因素對表觀基因組的影響
5. 抗氧化劑和表觀遺傳機(jī)制
氧化應(yīng)激也是導(dǎo)致AD的重要因素，氧化應(yīng)激除了導(dǎo)致氧化損傷，促進(jìn)神經(jīng)炎癥以外，同時(shí)也會(huì)造成很多表觀遺傳學(xué)的改變。在神經(jīng)元細(xì)胞中，氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致低甲基化，而在相應(yīng)的AD模型中，氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致H3K9me3的水平上升。
經(jīng)研究，生活中的一些食物具有抗氧化作用，他們的某些提取物，例如白藜蘆醇，對AD具有神經(jīng)保護(hù)作用，而且可能是通過改變表觀遺傳學(xué)的變化來起到抗氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用（圖3）。
圖3.具有抗氧化和表觀遺傳特性的膳食化合物
結(jié) 論
表觀遺傳學(xué)在AD G x E相互作用中發(fā)揮著重要的作用，后續(xù)探究環(huán)境對AD影響的研究應(yīng)該更加關(guān)注于表觀遺傳學(xué)在其中發(fā)揮的作用。
參考文獻(xiàn)
L Migliore and F Coppedè. Gene–environment interactions in Alzheimer disease: the emerging role of epigenetics. Nature Reviews Neurology, 2022. DOI: 10.1038/s41582-022-00714-w
編譯作者：KK（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）
校審：Simon（brainnews編輯部）
