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免疫識別是免疫學(xué)研究的核心科學(xué)問題。固有免疫識別受體能夠識別病原微生物感染以及機(jī)體組織損傷或者內(nèi)環(huán)境失衡產(chǎn)生的內(nèi)源性“危險(xiǎn)信號”，從而快速啟動固有免疫和炎癥反應(yīng)，因而在免疫防御、免疫穩(wěn)態(tài)和炎癥性疾病發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來病原微生物的固有免疫識別機(jī)制研究取得了極大的進(jìn)展，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過50種固有免疫識別受體，比如Toll樣受體、RIG樣受體、NOD樣受體、cGAS等。除病原微生物外，固有免疫細(xì)胞也能識別組織損傷、代謝異常等過程中產(chǎn)生的內(nèi)源性“危險(xiǎn)信號”，但是其識別機(jī)制還很不清楚，目前只發(fā)現(xiàn)NLRP3等少數(shù)幾個危險(xiǎn)識別受體。

三型固有淋巴細(xì)胞(type 3 innate lymphoid cells, ILC3s)是近年發(fā)現(xiàn)的固有免疫細(xì)胞，主要位于粘膜組織。ILC3s可通過產(chǎn)生IL-22促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖和修復(fù)，因而在腸道、皮膚等粘膜組織穩(wěn)態(tài)維持方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。過去的研究表明在組織損傷過程中，ILC3s能被細(xì)胞因子、微生物代謝產(chǎn)物、神經(jīng)元信號分子等活化，但一直不清楚是否ILC3s可直接識別組織/細(xì)胞損傷。

2021年6月8日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)周榮斌/江維教授團(tuán)隊(duì)在Immunity發(fā)表題為“GPR34-mediated sensing of lysophosphatidylserine released by apoptotic neutrophils activates type 3 innate lymphoid cells to mediate tissue repair”的研究論文，率先證明ILC3s可直接識別組織損傷并發(fā)現(xiàn)GPR34在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

利用葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate, DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸損傷模型，研究者發(fā)現(xiàn)清除中性粒細(xì)胞會導(dǎo)致小鼠腸道損傷加重、修復(fù)減弱。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)清除中性粒細(xì)胞后小鼠結(jié)腸組織中ILC3s細(xì)胞的活化及產(chǎn)生的IL-22減弱，且補(bǔ)充IL-22可恢復(fù)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸損傷，說明結(jié)腸損傷過程中中性粒細(xì)胞介導(dǎo)了ILC3s的活化。為進(jìn)一步探究中性粒細(xì)胞如何活化ILC3s，利用體外共培養(yǎng)和代謝組學(xué)分析，研究者發(fā)現(xiàn)凋亡的中性粒細(xì)胞可通過釋放溶血磷脂酰絲氨酸(lysophosphatidylserine, LysoPS)誘導(dǎo)ILC3s活化和IL-22產(chǎn)生。進(jìn)一步利用基因缺陷小鼠和小分子拮抗劑，研究者證明凋亡的中性粒細(xì)胞和LysoPS通過激活I(lǐng)LC3s表達(dá)的G蛋白受體GPR34促進(jìn)ILC3s活化。為進(jìn)一步探究GPR34在組織修復(fù)中的作用，研究者利用Gpr34全身敲除小鼠和ILC3s條件敲除小鼠證明GPR34在結(jié)腸和皮膚損傷模型中對ILC3s活化、IL-22產(chǎn)生及組織修復(fù)中均發(fā)揮重要作用。

該項(xiàng)研究得到了審稿人的高度評價(jià)，認(rèn)為該項(xiàng)工作“首次證明ILC3s可感應(yīng)危險(xiǎn)信號（show for the first time that ILC3 can sense DAMPs）”、“發(fā)現(xiàn)了一種新的ILC3s活化方式（a new way in which ILC3 are activated via DAMPs）”。

總之，該研究的創(chuàng)新性體現(xiàn)在：（1）首次證明三型固有淋巴細(xì)胞可直接識別組織損傷；（2）發(fā)現(xiàn)GPR34是一種新的危險(xiǎn)識別受體；（3）提示GPR34可作為治療炎癥性腸病和皮膚炎癥的潛在干預(yù)靶標(biāo)。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士后王夏瓊、博士研究生蔡娟、林柏龍為該論文的共同第一作者。該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院和安徽省項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.05.007

(生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、附屬第一醫(yī)院、中科院天然免疫與慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)研究中心、科研部)