我們所處的世界處處都能感受到機(jī)械力的作用，對(duì)于顯微鏡下細(xì)胞也不例外。如今，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這些物理效應(yīng)在生命形成中起著關(guān)鍵的作用。正如神話中女媧摶土造人，當(dāng)細(xì)胞受到擠壓、拉伸等“神力”的作用，它們才“組裝”形成了我們所熟知的形態(tài)?，F(xiàn)在我們就來看看調(diào)控生命形成的“女媧之手”究竟有多么神奇。

撰文 | 李娜（中科院上海高等研究院 ?國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究·上海設(shè)施）

相傳創(chuàng)世女神女媧化生萬物，用黃河的泥土，施以神力捏制了泥人，泥人便有了生命，女媧也被親切地稱為大地之母。雖說這是神話，卻也不無道理，因?yàn)榧?xì)胞在生長過程中，也受到擠壓、拉伸等“神力”——機(jī)械力（mechanical forces）的作用，而且研究表明它所帶來的物理效應(yīng)正在深刻影響生命形成的過程。

將薛定諤的語言再推進(jìn)一步

長久以來，科學(xué)家們一直致力于探尋“女媧造人”過程中起關(guān)鍵作用的那一點(diǎn)“神力”中隱含的科學(xué)原理。宇宙靠什么創(chuàng)造生命？生命是如何從有機(jī)小分子物質(zhì)生成生物大分子物質(zhì)？看不見摸不著的生物大分子物質(zhì)又是如何進(jìn)一步組成具有形態(tài)，能夠行使生理功能的細(xì)胞、組織、器官、甚至生命個(gè)體的？

女媧造人丨圖片來源：網(wǎng)絡(luò)

物理學(xué)家薛定諤早在1944年就在他的科學(xué)著作What Is Life (《生命是什么》)中指出：“在有機(jī)生命體中存在一些微小的原子群，他們小到無法滿足精準(zhǔn)應(yīng)用統(tǒng)計(jì)定律的要求，卻能在生物體內(nèi)發(fā)生的非常有秩序和規(guī)律的事件中起到支配作用。他們控制著有機(jī)生命體在發(fā)育過程中形成的各種可觀測(cè)的宏觀形狀，同時(shí)也決定了有機(jī)的重要功能特征。所有這些，都是一種非常精準(zhǔn)而有序的生物定律的體現(xiàn)。[1]”

《生命是什么》丨圖片來源：豆瓣讀書

薛定諤的預(yù)言，隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的研究深入以及發(fā)育生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，逐漸得到了驗(yàn)證。細(xì)胞是生物有機(jī)體生長發(fā)育的基本單位。多細(xì)胞生物的發(fā)育，都是從單個(gè)細(xì)胞（受精卵）開始的。此時(shí)處于“靜休期”的核染色質(zhì)以彌散的狀態(tài)分散在細(xì)胞中，之后通過細(xì)胞分裂和細(xì)胞分化兩個(gè)重要的過程，以對(duì)數(shù)增長的方式不斷增生，最后形成組織分明、功能完善的生物體。其中，胚胎就是細(xì)胞分裂和分化的結(jié)果。

胚胎分化過程中的形變丨圖片來源：Nature[2]

實(shí)際上，在胚胎發(fā)育的初期，它不分前后，沒有頭尾，只是一個(gè)簡單的、由多細(xì)胞組成的球體。隨著發(fā)育進(jìn)程的推進(jìn)，平滑的細(xì)胞團(tuán)開始發(fā)生改變。液體開始在球體中間聚集。細(xì)胞被一種神奇的力量賦予了流動(dòng)性和特殊的標(biāo)記，特定的細(xì)胞團(tuán)被帶到貼有自己標(biāo)識(shí)的位置，在這些位置進(jìn)一步分化為細(xì)胞層。細(xì)胞層折疊起來，形成心臟、腸道和大腦，行使特定的生理功能?，F(xiàn)有科學(xué)研究表明，這個(gè)重要的發(fā)育過程中如果沒有擠壓、彎曲和拉扯，上面描述的一切都不會(huì)發(fā)生——正如需要女媧造人的那一點(diǎn)“神力”。生命是在一種特定環(huán)境中被“組裝”起來的，與環(huán)境相適應(yīng)的結(jié)構(gòu)才是穩(wěn)定的，而這種穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的“組裝”是需要有力學(xué)基礎(chǔ)的。

早在1616年，英國生理學(xué)家哈維通過定量實(shí)驗(yàn)，提出了血液循環(huán)理論。其實(shí)這本質(zhì)上應(yīng)用了流體力學(xué)中的連續(xù)性原理（質(zhì)量守恒定律）。而后來毛細(xì)血管的發(fā)現(xiàn)最終完善了血液循環(huán)理論，證實(shí)了力學(xué)與血液流動(dòng)密不可分的關(guān)系，也為如今所說的心血管生物力學(xué)奠定了基礎(chǔ)。隨著生物醫(yī)學(xué)工程和細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，生物力學(xué)逐漸從宏觀的肌肉-骨骼生物力學(xué)深入到細(xì)胞-分子生物力學(xué)，而機(jī)械力就是其中的一種。在過去的20年中，科學(xué)家正在不斷探索機(jī)械力在發(fā)育的各個(gè)階段、不同組織器官以及生物體形成過程中的重要作用。

《自然》雜志科學(xué)觀察丨圖片來源：Nature[2]

最近在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表的一篇科技新聞?dòng)^察中，自由撰稿人Amber Dance從機(jī)械力學(xué)的角度對(duì)“生命成形”的科學(xué)問題做了評(píng)述。作者訪談了世界多所著名高校與研究院所中從事發(fā)育生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物物理學(xué)甚至機(jī)械工程學(xué)相關(guān)研究的學(xué)者，大家都已經(jīng)觀察到了機(jī)械力在影響生命過程中的重要作用：從胚胎形成的早期階段，到生命生長發(fā)育晚期的疾病誘因。法國馬賽發(fā)育生物學(xué)研究所的發(fā)育生物學(xué)家Thomas Lecuit說：“機(jī)械力在形態(tài)上發(fā)揮作用的每個(gè)實(shí)例中都扮演了重要角色。”

現(xiàn)在，讓我們來看看機(jī)械力究竟在生命發(fā)育的不同階段究竟起了哪些作用。

胚胎發(fā)育早期

機(jī)械力在胚胎分化過程中就發(fā)揮著重要作用，未分化細(xì)胞能感知周圍環(huán)境的機(jī)械力并根據(jù)其刺激的不同而向不同的方向分化。從對(duì)稱球體的受精卵分化成胚胎，伴隨著光滑細(xì)胞球?qū)ΨQ性的破壞。分化過程中，組織形態(tài)的發(fā)生過程是由細(xì)胞變形驅(qū)動(dòng)的，肌動(dòng)球蛋白的收縮提供主要的機(jī)械力。在脊椎動(dòng)物原腸胚形成的過程中，當(dāng)外胚層出現(xiàn)組織流動(dòng)時(shí)，會(huì)沿著胚胎邊緣產(chǎn)生一種伸到胚胎前半部分的切向力，這種活躍的張力在很大程度上決定了胚胎的形成[3]。

居里研究所的Jean-Léon Ma?tre研究團(tuán)隊(duì)在針對(duì)早期小鼠胚胎發(fā)育過程成像研究中發(fā)現(xiàn)，小鼠胚胎從最初的細(xì)胞球分化為一個(gè)巨大的充滿液體管腔的過程中，細(xì)胞之間會(huì)形成一些小氣泡。這些氣泡中的流體來自小鼠胚胎周圍的液體，可能因?yàn)槭芷扔谂咛ネ獠扛邼舛人肿拥牧黧w壓力而進(jìn)入胚胎內(nèi)部，而且來自各個(gè)氣泡的液體會(huì)隨著胚胎發(fā)育的過程而在細(xì)胞間隙之間流動(dòng)，進(jìn)而形成管腔[3]。研究人員通過對(duì)附著在胚胎細(xì)胞間隙的粘附蛋白進(jìn)行觀察證實(shí)了這種情況，隨著管腔的形成，原本負(fù)責(zé)將細(xì)胞緊密粘連在一起的粘附蛋白聚集體隨著細(xì)胞的分離，聚集狀態(tài)被破壞。這項(xiàng)研究首次從實(shí)驗(yàn)角度證實(shí)了流體壓力可以通過破壞細(xì)胞之間的聯(lián)系，塑造胚胎成形。

不同物種的胚胎形成過程不同，它們所受機(jī)械力也會(huì)發(fā)生都獨(dú)特的作用。比如在雞胚胎干細(xì)胞的研究中，法國巴黎狄德羅大學(xué)Vincent Fleury研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞折疊成U形結(jié)構(gòu)前，會(huì)形成較平且整體性較強(qiáng)的細(xì)胞形態(tài)。研究者首次采用了高分辨的時(shí)間延遲顯微技術(shù)，將胚胎作為一個(gè)整體進(jìn)行研究，通過測(cè)量胚胎上多個(gè)點(diǎn)位的速度參數(shù)以及粘彈性特征，對(duì)應(yīng)胚胎相關(guān)的生物學(xué)參數(shù)（如細(xì)胞粘度、厚度、整體尺寸等），完成關(guān)于胚胎早期發(fā)育的運(yùn)動(dòng)模型。具體表現(xiàn)為：當(dāng)干細(xì)胞中相關(guān)胚胎結(jié)構(gòu)之間以一定的速度相互碰撞，U形結(jié)構(gòu)的兩端就會(huì)受力融合在一起。這個(gè)過程可以想象為U形馬蹄鐵的N級(jí)和S級(jí)相互合并的過程，這個(gè)過程也符合流體力學(xué)特征[4]。

雞胚胎干細(xì)胞發(fā)育丨圖片來源：Cell cycle期刊[4]

胚胎細(xì)胞的生長、增殖、分化和形狀改變等過程受細(xì)胞微環(huán)境、機(jī)械力等多種因素的影響?？茖W(xué)家現(xiàn)多采用胚胎干細(xì)胞，對(duì)其開展外力應(yīng)答過程的科學(xué)研究，為闡明胚胎早期發(fā)育和分化機(jī)制、開發(fā)克隆和再生藥物提供數(shù)據(jù)支持。

形成組織器官

發(fā)育中的胚胎一旦完成自我定位，就開始形成組織器官。雖然科學(xué)家至今仍對(duì)于組織器官形成的具體機(jī)制了解很少，但還是發(fā)現(xiàn)了機(jī)械力在其中起到了“推波助瀾”的作用。

英國劍橋大學(xué)生物物理學(xué)家Kristian Franze研究團(tuán)隊(duì)通過使用定制化顯微鏡，原位觀察非洲爪蟾胚胎發(fā)育過程。他們發(fā)現(xiàn)，在眼睛和大腦的連接過程中，眼睛神經(jīng)元會(huì)沿著由腦組織細(xì)胞密度梯度定義的方向伸出軸突。而當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)采用抑制劑阻斷發(fā)育的胚胎中正在進(jìn)行的細(xì)胞分裂時(shí)，細(xì)胞密度梯度就不會(huì)出現(xiàn)，眼神經(jīng)元的軸突也找不到方向。這表明通過增加細(xì)胞密度填充胚胎發(fā)育過程中的空隙空間，可能是指導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)與其它組織連接的一種快速有效的方法[4]。

眼睛神經(jīng)元在胚胎發(fā)育過程中軸突的取向丨圖片來源：Nature Neurosceince[5]

新加坡國立大學(xué)發(fā)育生物學(xué)家Timothy Saunders團(tuán)隊(duì)在探索果蠅胚胎心臟形成研究中發(fā)現(xiàn)，一種被稱為肌球蛋白II的蛋白質(zhì)分子可以糾正胚胎發(fā)育成心臟過程中組織內(nèi)兩種心肌細(xì)胞的錯(cuò)配。肌球蛋白II可以促進(jìn)肌肉細(xì)胞收縮，在組織拼接過程中從每個(gè)細(xì)胞的中央流向細(xì)胞邊緣。流動(dòng)產(chǎn)生的拉力能糾正錯(cuò)配部分之間的連接，保證胚胎正常發(fā)育成心臟。為了證實(shí)這種理論，研究者采用激光將成對(duì)的細(xì)胞切成薄片。當(dāng)富含肌球蛋白II的細(xì)胞被切開時(shí)，心肌細(xì)胞互相拉動(dòng)，激光切過，就像用剪刀剪斷緊繃的橡皮筋一樣，可以在顯微鏡下看到美麗的反沖力；反之，當(dāng)用激光處理缺乏肌球蛋白II的細(xì)胞時(shí)，顯微鏡下什么都沒有發(fā)生。這表明肌球蛋白II就像手指將錯(cuò)配的橡皮筋拉開一樣，正在產(chǎn)生從內(nèi)部糾正這種細(xì)胞錯(cuò)配的機(jī)械力，切斷錯(cuò)配細(xì)胞之間的連接，為尋找正確的配對(duì)提供機(jī)會(huì)。

發(fā)育完全的個(gè)體

一個(gè)完整的發(fā)育過程始于細(xì)胞，隨著胚胎分化逐漸生成行使特定功能的組織、器官，最終會(huì)形成發(fā)育完全的個(gè)體。個(gè)體在適應(yīng)環(huán)境（繼續(xù)生長、對(duì)抗疾病等）的過程中也會(huì)受機(jī)械力調(diào)控。比利時(shí)自由大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)家Mariaceleste Aragona 帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，研究了小鼠皮膚外層下干細(xì)胞受機(jī)械力調(diào)控后的生長過程。他們將小鼠皮下注入自膨脹水凝膠小球后，觀察到小鼠皮膚外層下干細(xì)胞繁殖增生的過程——隨著水凝膠吸收液體，皮膚伸展。[6]這種由于干細(xì)胞拉伸而增殖的現(xiàn)象表明機(jī)械力可以推動(dòng)皮膚組織生長。盡管并非所有干細(xì)胞都會(huì)因拉伸而增殖，但在應(yīng)用方面這一發(fā)現(xiàn)為外科手術(shù)重建和傷口愈合提供了新的研究思路。此外，這種受機(jī)械力調(diào)控的作用機(jī)制在異常細(xì)胞生長過程中也扮演了重要的角色，如果能夠運(yùn)用科學(xué)的研究方法理解機(jī)械力調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖的原理，對(duì)于降低腫瘤疾病的危險(xiǎn)性，提升抗腫瘤治療方案的有效性將具有重要的意義。

小鼠皮下注入自膨脹水凝膠小球，隨水凝膠吸收液體導(dǎo)致的皮膚伸展丨圖片來源：Nature[6]

生物力學(xué)解釋皮膚癌的發(fā)病機(jī)制為何有些是良性穩(wěn)定的，而另一些惡性腫瘤會(huì)擴(kuò)散。上圖為非浸潤性腫瘤，基底癌細(xì)胞陷到基底膜，并使基底層不斷加厚，因此限制了腫瘤細(xì)胞生長。腫瘤細(xì)胞形成芽孢狀凸起物，但很少能突破基底膜進(jìn)入血液。下圖為浸潤性腫瘤，富含膠質(zhì)蛋白的鱗狀細(xì)胞瘤會(huì)隨著分化增殖形成堅(jiān)硬的外殼，導(dǎo)致腫瘤組織向下凹陷。而基底膜本身比較薄，隨著腫瘤細(xì)胞分化增殖，基底物理空間受限，基底膜上的受力增加直至被穿破。丨圖源：Nature[2]

結(jié) 語

生物體從器官、組織到細(xì)胞各個(gè)層次上的生命運(yùn)動(dòng)都是在一定力學(xué)環(huán)境中進(jìn)行的。生命的形成，是生命與環(huán)境相關(guān)聯(lián)的一種作用方式，是由許多化學(xué)反應(yīng)和物理變量所構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。從個(gè)體發(fā)育的角度講，一個(gè)只含有一套染色體遺傳信息的單細(xì)胞，會(huì)有序地發(fā)生一系列分化增殖，最終形成具有生命活力的完整個(gè)體。這個(gè)過程依據(jù)一些奇妙的法則，以驚人的和諧方式將彼此之間與環(huán)境之間的關(guān)系融合統(tǒng)一。隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和發(fā)育生物學(xué)研究的不斷深入，越來越多的科學(xué)家開始意識(shí)到，這些調(diào)控生物成形的奇妙法則并不是一個(gè)單純的生物學(xué)問題，調(diào)控這一過程有序而規(guī)則展開的機(jī)制中還蘊(yùn)含了許多人類知之甚少的物理原理。測(cè)量復(fù)雜組織中的微小力量，對(duì)于理解物理力學(xué)在塑造生命中的作用至關(guān)重要。隨著研究細(xì)胞感應(yīng)和力學(xué)效應(yīng)測(cè)量技術(shù)的不斷發(fā)展（比如定制化的顯微鏡、磁性粒子活體注射、單分子光鑷等技術(shù)），未來對(duì)于生命成形之謎的探索，必然需要傳統(tǒng)生物學(xué)與物理學(xué)通力協(xié)作，在分子層面上探尋生命起源的秘密。女媧造人過程中那一點(diǎn)關(guān)鍵“神力”——機(jī)械力——也將逐漸卸下它的神秘面紗。

參考文獻(xiàn)

[1] Erwin Schr?dinger, What’s life? –with “Mind and Matter” and “Autobiographical Sketches”. (1992) Cambridge University Press, UK.

[2] Amber Dance. (2021) The secret forces that squeeze and pull life into shape. Nature, 589:186-188.

[3] Saadaoui M, Rocancourt D, Roussel J, Corson F, Gros J. A tensile ring drives tissue flows to shape the gastrulating amniote embryo. Science. 2020 Jan 24;367(6476):453-458. doi: 10.1126/science.aaw1965.

[4] Jean-Léon Ma?tre, Ritsuya Niwayama, Hervé Turlier, Francois Nedelec. (2015) Pulsatile cell-autonomous contractility drives compaction in the mouse embryo. Nature Cell Biology, 17, 849-855.

[5] Olena P. Boryskina, Alia Al-Kilani, Vincent Fleury. (2011) Body plan in tetrapods is it patterned by a hyperbolic tissue flow? Cell Cycle, 10:22, 3801-3812

[6] Koser, D. E., Thompson, A. J., Foster, S. K., Dwivedy, A., Pillai, E. K., Sheridan, G. K., et al. (2016). Mechanosensing is critical for axon growth in the developing brain. Nature Neuroscience, 19(12), 1592-1598.

[7] Mariaceleste Aragona, Alejandro Sifrim, Milan Malfait, Yura Song, Jens V. Herck, Sophie Dekoninck, Souhir Garour et al. (2020) Mechanisms of stretch-mediated skin expansion at single-cell resolution. Nature, doi:10.1038/s41586-020-2555-7.