隨著制藥工業(yè)的迅猛發(fā)展，以發(fā)酵法生產(chǎn)、不對稱催化和連續(xù)流為代表的綠色制藥越來越受到追捧。發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥是原料藥生產(chǎn)工藝的重要方式之一，發(fā)酵法生產(chǎn)的原料藥主要包括氨基酸類和抗生素類以及一些生物制品等，其中抗生素類又包括青霉素鹽、四環(huán)素鹽、紅霉素類、鏈霉素、慶大霉素等氨基糖苷類原料藥。它們通常是通過發(fā)酵和化學合成結合的半合成方式得到的。

由于發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)的技術特異性，部分原料藥采用發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥后的成本遠遠低于全合成的，這也使一些制藥企業(yè)將該類產(chǎn)品獲得國家集采提供了產(chǎn)品基礎，甚至一些企業(yè)以發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥技術形成了核心競爭力并能在價格上碾壓競爭對手。與全合成的原料藥不同的是，發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥在普通原料藥基礎上增加了發(fā)酵過程的優(yōu)勢，但同時因發(fā)酵過程副產(chǎn)物多，存在酶或細胞組織殘留在原料藥中的可能性，這樣也增加了發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥品注冊難度。

本文主要淺談發(fā)酵法制酶生產(chǎn)工藝流程，以及在發(fā)酵過程中容易發(fā)生噬菌體污染的解決辦法。

1894年，美籍日本人高峰讓吉從米曲霉中制備得到α-淀粉酶開創(chuàng)了酶生產(chǎn)和應用的先例。隨著人類對酶生產(chǎn)的進一步認識和發(fā)展，現(xiàn)已能從動、植物提取和微生物發(fā)酵得到酶?，F(xiàn)如今原料藥發(fā)酵過程所用到的微生物來源的酶一般制備流程見下圖。

微生物發(fā)酵產(chǎn)酶的工藝流程

作為原料藥生產(chǎn)工藝的一部分，發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥兩個過程均必須遵照執(zhí)行相應的GMP基本條款，如ICHQ7的第18章節(jié)和中國GMP2010年版附錄原料藥中第10章采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求。GMP基本條款中提出的要求同時是申報資料中的工藝描述重點。

在酶的生產(chǎn)過程中，最有可能受到微生物污染的環(huán)節(jié)通常是發(fā)酵過程和提取精制過程。

為了控制微生物污染，以下措施可以采?。?/p>

1. 原料和培養(yǎng)基控制：確保原料和培養(yǎng)基的質(zhì)量，避免微生物污染源的引入。選擇高質(zhì)量的原料和純凈的培養(yǎng)基，進行必要的消毒和殺菌處理。

2. 發(fā)酵條件控制：嚴格控制發(fā)酵過程的溫度、pH值、通氣和攪拌等條件，以最大程度地抑制微生物的生長。定期監(jiān)測發(fā)酵罐、管道和設備的衛(wèi)生狀況，進行必要的清潔和消毒操作。

3. 提取和精制控制：在提取和精制過程中，確保使用的設備和工具經(jīng)過清潔和消毒。注意操作的嚴密性，防止微生物的交叉污染。

4. 定期監(jiān)測和檢測：定期對發(fā)酵過程、分離過程和純化后的酶產(chǎn)品進行微

生物檢測，包括菌落計數(shù)和菌種鑒定等。根據(jù)監(jiān)測結果及時采取控制措施，如調(diào)整發(fā)酵條件、增加消毒步驟等。

5. 環(huán)境控制：在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)嚴格控制衛(wèi)生條件，保持潔凈度和消毒狀態(tài)。員工應遵循良好的衛(wèi)生習慣，并接受培訓，以減少微生物污染的風險。

通過以上措施，可以有效控制酶的生產(chǎn)過程中的微生物污染，確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。

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