自2020年新冠疫情全面爆發(fā)以來(lái)，截至發(fā)稿，全球累計(jì)感染人數(shù)已超過2.3億[1]。如何預(yù)防，甚至徹底消滅這一疾病，一直是多國(guó)醫(yī)學(xué)界攻克的難題。

從篩選治療藥物到研發(fā)疫苗，伴隨研究的不斷深入，新冠與衰老的關(guān)聯(lián)也逐漸被學(xué)界關(guān)注——長(zhǎng)期服用二甲雙胍的新冠患者死亡率顯著降低[2]，Senolytics等抗衰老藥物成為新冠治療“后備軍”[3]。隱約間仿佛有束光，引領(lǐng)苦苦尋找中的人們通往另一個(gè)“出口”。

近日，來(lái)自歐洲頂尖醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)之一的德國(guó)夏里特醫(yī)學(xué)院發(fā)現(xiàn)，新冠病毒（SARS-CoV-2）感染宿主細(xì)胞后，可誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)并加速細(xì)胞衰老，進(jìn)而觸發(fā)炎癥因子升級(jí)與多器官衰竭，使用針對(duì)衰老細(xì)胞的Senolytics療法，選擇性清除“中毒”衰老細(xì)胞后，可大幅加速新冠康復(fù)[3]。

圖注：該研究被刊登于國(guó)際權(quán)威期刊《Nature》

01

罪惡開端，

病毒與宿主細(xì)胞“短兵相見”

人類與病毒的斗爭(zhēng)似乎從未停止，縱觀近些年：2003年，東亞多國(guó)爆發(fā)人感染禽流感病毒；2005年，剛果爆發(fā)埃博拉疫病；2015年起，寨卡病毒在中南美洲快速擴(kuò)散；到今日，新冠仍在全球范圍內(nèi)肆虐，各國(guó)疫情現(xiàn)狀此消彼長(zhǎng)。

雖然，不同種類病毒對(duì)生物體的危害有所差異，但其靠近、侵入到最終對(duì)宿主細(xì)胞“攻城掠地、歸為己有”的“侵略者行徑”卻是大同小異。

病毒一般在受體介導(dǎo)或直接被吞入后，與宿主細(xì)胞完成融合。任一情況下融合完成，病毒基因組都會(huì)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，引發(fā)感染，隨后利用宿主細(xì)胞內(nèi)的“原料”進(jìn)行自我復(fù)制，最終裂解宿主細(xì)胞或直接胞吐釋放子代病毒[5]。

而此次新冠“罪魁禍?zhǔn)住盨ARS-CoV-2病毒的侵入-感染-復(fù)制-釋放過程也大抵如此[6]。

圖注：冠狀病毒的病毒體和生命周期（入侵宿主-胞內(nèi)復(fù)制-釋放子代）

02

反客為主，

病毒讓宿主細(xì)胞“一夜白頭”

對(duì)宿主細(xì)胞而言，病毒自然是個(gè)“不速之客”，而這個(gè)“反客為主”的外來(lái)貨，入侵后便讓細(xì)胞發(fā)生一系列分子生物學(xué)層面的變化，其中就包括衰老。

在本次研究中，當(dāng)人類二倍體成纖維細(xì)胞暴露于高毒力病毒后，絕大多數(shù)細(xì)胞與衰老相關(guān)指標(biāo)均發(fā)生明顯改變——β-半乳糖苷酶表達(dá)顯著上升，染色體異常纏繞，細(xì)胞周期受到阻滯?？梢哉f(shuō)，病毒讓這些本來(lái)活力滿滿的細(xì)胞突然停擺，一下就成了衰老細(xì)胞。

能讓年輕細(xì)胞“一夜白頭”，還要?dú)w結(jié)于病毒成功入侵后，釋放自身遺傳物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，強(qiáng)烈激活了cGAS-STING信號(hào)通路。而此通路的“開關(guān)”一旦被打開，多種干擾素釋放隨之增加[7]，靶向下游NF-κB通路，引發(fā)炎癥反應(yīng)[8]。并且，cGAS-STING通路被激活后，還誘導(dǎo)細(xì)胞周期“緊急剎車”，讓細(xì)胞迅速衰老[9]。

說(shuō)起cGAS-STING通路，這位后起之秀近年來(lái)的表現(xiàn)相當(dāng)可圈可點(diǎn)，頂級(jí)雜志《Nature》曾刊登多項(xiàng)重磅研究，指出其對(duì)人類免疫、炎癥性疾病及癌癥均存在顯著調(diào)控作用[10, 11]。甚至就在不久前，它還得到了美國(guó)國(guó)家老齡化研究所（NIA）的認(rèn)可[12]，未來(lái)有望躋身衰老標(biāo)識(shí)的隊(duì)伍中。足以見得，一顆長(zhǎng)壽通路界的新星正冉冉升起。

圖注：NIA近期舉辦的國(guó)家老齡化咨詢會(huì)議上認(rèn)可的概念

若是抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄過程、下調(diào)cGAS-STING信號(hào)強(qiáng)度，多種病毒引發(fā)的細(xì)胞衰老現(xiàn)象，如冠狀病毒引發(fā)的上皮細(xì)胞衰老，被隨之改善。

圖注：面對(duì)病毒壓力，宿主細(xì)胞普遍表現(xiàn)出衰老特征

03

矛盾升級(jí)，

“中毒”衰老細(xì)胞為病毒“開疆拓土”

命途坎坷，讓這群不幸“中毒”的細(xì)胞們“英年早衰”，然而，它們卻并不甘心安靜“養(yǎng)老”，反倒改弦更張，當(dāng)起了病毒的“裙下臣”。

在這些“中毒”衰老細(xì)胞的上清液影響下，人體巨噬細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，大量轉(zhuǎn)化為炎性M1狀態(tài)（巨噬細(xì)胞具有炎性M1與抗炎M2兩種表型[13]），同時(shí)多項(xiàng)炎癥關(guān)聯(lián)指標(biāo)（IL6、IL8等）大幅上升。

除了掀起一陣大型“炎癥風(fēng)暴”，研究人員更是發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞的提取物還過度活化了血小板，直接給凝血過程按下快進(jìn)鍵，讓本來(lái)“絲般順滑”的血液流動(dòng)變得“磕磕絆絆”——血栓形成了。

無(wú)巧不成書，相當(dāng)數(shù)量的研究觀測(cè)，人體在感染冠狀病毒后，除了體內(nèi)炎癥因子顯著上調(diào)，出現(xiàn)呼吸道癥狀外，血栓形成也是重癥患者的癥狀之一[14, 15]。免疫升級(jí)與血栓效應(yīng)正是新冠的發(fā)病機(jī)制，而衰老細(xì)胞架起了冠狀病毒與重癥肺炎間的橋梁。

圖源：病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老造成炎癥升級(jí)與血栓效應(yīng)，驅(qū)動(dòng)新冠進(jìn)程

04

峰回路轉(zhuǎn)，

抗衰藥物靶向衰老細(xì)胞，讓神奇發(fā)生

此時(shí)，幫助疾病發(fā)展的罪惡源頭劍指衰老細(xì)胞，若能將體內(nèi)這些“中毒”衰老細(xì)胞都及時(shí)清除干凈，是否有可能扭轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生進(jìn)程？

靶向清除衰老細(xì)胞、被頂刊譽(yù)為“最具前景的抗衰老物質(zhì)之一”[16]，Senolytics定然當(dāng)仁不讓要接下這一棒。而更令人狂喜的是，試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，漆黃素、達(dá)沙替尼+槲皮素等成熟的Senolytics在清除“中毒”衰老細(xì)胞上，成果斐然，著實(shí)是個(gè)好選擇！

圖注：Senolytics能極為有效的靶向清除病毒誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞

隨后，小鼠體內(nèi)試驗(yàn)更證實(shí)，Senolytics治療幫助小鼠體內(nèi)異常衰老細(xì)胞的數(shù)量直線下降，新冠造成的多項(xiàng)損傷指標(biāo)被改善，部分患病小鼠如獲新生，狀態(tài)甚至和健康小鼠相差無(wú)幾。并且，Senolytics未影響小鼠其他正常指標(biāo)。

不過，對(duì)比幾種Senolytics的安全性與療效，研究更建議選擇漆黃素或達(dá)沙替尼+槲皮素。

圖注：Senolytics極大緩解了新冠的多項(xiàng)疾病特征

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

加速研發(fā)更安全有效的疫苗，建立全民屏障，仍舊是當(dāng)下抗擊疫情的重點(diǎn)工作。但隨著大量科學(xué)研究揭示新冠與衰老的緊密關(guān)聯(lián)，以及多項(xiàng)抗衰手段也能在阻擊新冠上發(fā)揮奇效，這無(wú)疑是向大眾傳達(dá)了一種全新的治療理念：對(duì)抗衰老=對(duì)抗新冠。

而本次研究在串起病毒誘導(dǎo)細(xì)胞衰老、衰老細(xì)胞推進(jìn)疾病惡化的邏輯鏈之余，更是用多項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果展現(xiàn)了Senolytics的強(qiáng)大魅力，為這一療法未來(lái)運(yùn)用于臨床再添實(shí)錘！抗衰老藥物可能真的就是我們一直在尋找的、鎖上“新冠魔盒”的最后一把“鑰匙”。

—— TIMEPIE ——

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