衰老的秘密和“解藥”
不論是古時的王侯將相，還是如今擠地鐵、刷短視頻的上班族，可能大都有過“長命百歲”或者活得久一點的愿望；這也是為什么不少打著“抗衰老”、“延長壽命”等旗號的保健品或醫(yī)美手段盛行的原因。
這些方式是否管用先按下不表，但事實上，人類一直都在“逆天改命”，給自己創(chuàng)造更好的飲食、衛(wèi)生和生活條件，壽命也越來越長[1]。
得益于生命科學和現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，藥物、疫苗和手術等醫(yī)療干預手段，讓各種疾病的致死概率不斷刷新下限。要知道，在幾百年前，普通的皮外傷都會因為傷口感染奪去人的生命；而現(xiàn)如今，即便是艾滋病或癌癥這樣被稱為“絕癥”的疾病，也可以在醫(yī)療手段的幫助下延長生命。
在治愈疾病的基礎之上，科學進一步對衰老的探索，則是延續(xù)壽命的第二把“鑰匙”。只不過，要揭秘衰老這個復雜的命題，打開長壽這扇“大門”，比想象中困難得多。
衰老背后的秘密——眾說紛紜
雖說大多數(shù)情況下，人們往往是在發(fā)現(xiàn)自身的一些明顯特征時，例如白發(fā)、皺紋或力不從心等等，開始感嘆歲月的流逝和自己的衰老。但羅馬不是一天建成的，衰老也不是一蹴而就，青年階段身體各組織、器官或系統(tǒng)發(fā)育完全和成熟以后，人就開始走下坡路了。
說起來似乎人人都明白，衰老是因為年紀大了，就好比用久了的螺絲會生銹一般；可真要細究起來，衰老背后的秘密要復雜、難搞得多。以至于直到現(xiàn)在，關于衰老背后的原因和秘密也還是眾說紛紜，很難說清楚其中“占大頭”的是哪一個。
“三分天注定”，壽命也可能是天生的
生物的各種特征，甚至是部分性格，都可能來自遺傳信息的編碼和調控，那么衰老很可能也是一樣；再加上各種“長壽家族”以及“早衰癥”的案例，遺傳之于壽命的影響顯而易見。
有不少研究將大量同卵雙胞胎和異卵雙胞胎進行比較和調查，認為遺傳因素對種群壽命的影響可能在1%到27%之間[2]。很顯然，在遺傳層面對衰老和壽命的研究很容易受到環(huán)境等其它因素的影響，因此如果能夠精確到微觀層面，對相關的分子機制進行解釋，會更加具備說服力。
于是乎，針對人類基因組、長壽人群以及早衰癥患者的一系列研究，先后確定了?FOXO3、APOE、IGF1R 和 LPA 等基因可能與壽命和衰老相關。與此同時，這些基因本身就在人體的營養(yǎng)感知、生長因子調節(jié)以及免疫系統(tǒng)和炎癥反應等途徑中發(fā)揮重要作用[1][3]。
盡管有部分基因在小鼠或斑馬魚等模式生物中已經(jīng)被驗證，但衰老更像是一個多基因影響的復雜情況，且人類與這些模式動物有著巨大的差異，所以還需要更多的研究和證據(jù)，來證明和發(fā)現(xiàn)長壽背后真正的遺傳密碼[2][3]。
“集腋成裘”，突變積累導致衰老
既然遺傳信息，也就是基因，可能是調控衰老和長壽的主要“操盤手”，一旦突變發(fā)生，這些基因發(fā)揮不了作用，衰老可能就會加速發(fā)生。不僅如此，即便是發(fā)生在其它基因上的有害突變，久而久之也會集腋成裘，累積起來對細胞造成損傷，加快衰老的進程。
基因組包含著海量的信息，復制和表達的過程中難免出錯；換句話說，突變難以避免，所以修復這些突變的“法子”至關重要。不少研究發(fā)現(xiàn)，在?DNA 修復過程中起到關鍵作用的一些蛋白質和基因，與長壽和衰老密不可分；例如在壽命很長的巨型象龜中發(fā)現(xiàn)，其 DNA 損傷修復基因 XRCC6（X-ray repair cross complementing 6）具備一個獨特的變異位點，大大增強了它的修復能力[3][4]。
此外，“突變”不一定只出現(xiàn)在基因上，有時還會發(fā)生在 DNA 轉錄、翻譯產(chǎn)生的蛋白質層面。蛋白質通常需要折疊形成正確的空間結果才能發(fā)揮作用，而錯誤的折疊方式就像“突變”，會影響細胞的正常生理活動?？蒲腥藛T在壽命較長且具備抗腫瘤能力的嚙齒類動物——裸鼴鼠中發(fā)現(xiàn)，其細胞自噬作用和熱休克蛋白的表達水平較強，能夠有效限制錯誤折疊蛋白質的出現(xiàn)[5]。
“遮風擋雨”，沒了端?？刹恍?/strong>
在眾多衰老機制的解釋里，還有一種假說出現(xiàn)的頻率很高——端粒損耗理論。
作為2009年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的主角，端粒是指在染色體末端的重復結構，具體一點就是“TTagGG(n)”序列，用來維持染色體結構的完整性。反過來說，如果端粒過短，細胞就會死亡，進而造成衰老。前文提到的 DNA 修復機制，以及端粒酶等端粒調節(jié)因子則可以保護端粒，減少其損耗，在“抵抗”衰老的過程中發(fā)揮作用[6]。
除了以上幾種說法，線粒體異常和活性氧造成的損傷、生殖系統(tǒng)影響、衰老網(wǎng)絡理論等等假說和理論都在試圖為人類的衰老做出解釋[1][3]。同時也不難看出，這些假設并非完全獨立，而是相互影響和交叉，也從側面印證了衰老和長壽機制的復雜性。要完全弄懂其背后的秘密，可能還需要技術的進步和科學層面的更多突破與發(fā)現(xiàn)；但基于目前已知的信息，人類能否找到一些永保青春的秘訣，讓自己老得慢一點，活得久一點呢？
永葆青春的秘訣——真真假假
初探衰老的奧秘之后，下一步自然就是將其致用，找一找能夠延緩衰老、延長壽命的辦法。
吃得少就活得久？
古今中外，通過特定的飲食方式，來達到健康、“養(yǎng)生”，甚至延年益壽目標的說法絡繹不絕，但是否奏效就很難判斷了。如果基于目前已知的科學理論和知識，倒是的確有些“吃法”，可能起到恢復組織健康、延緩衰老的效果。這些飲食方式與傳統(tǒng)觀念不同，并不需要各類奇蔬異果，主要是通過“少吃點”來實現(xiàn)的。
因為在衰老的過程中，由于干細胞功能的減弱，不少組織難以從受損的狀態(tài)中恢復。倘若能夠調節(jié)這些組織中干細胞的活性，助力組織再生，那么延緩衰老和長壽自然不在話下。而要做到這些，關鍵詞就是“少吃點”。
一是卡路里限制，也就是在長時間內限制熱量的攝入。有學者利用小鼠作為研究對象，發(fā)現(xiàn)一定時長的卡路里限制，讓這些小鼠只吃到六分飽到九分飽之間，就能讓多種組織里的干細胞數(shù)量增加，并修復損傷；例如6個月的熱量限制能換來皮膚組織的修復，而小腸組織的修復則需要卡路里限制7個月[7][8]。
第二種“少吃點”的方式是禁食，或者叫做斷食，主要是指延長兩餐之間的間隔。同樣是用小鼠開展的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)24小時左右的短期禁食可以增強衰老小鼠腸干細胞的功能，以及損傷后腸上皮的修復。但在餐飲外賣發(fā)達、各式美食觸手可及的今天，要做到“斷食”并不容易，所以“輕斷食”應運而生——通過減少50%以上熱量的一餐來代替斷食。有研究通過實驗證明，一段時間的輕斷食能夠降低身體質量指數(shù)、血糖、甘油三酯、膽固醇以及一些炎癥標志物，說明這樣的飲食方式可能避免衰老帶來的一些損傷或疾病[7][9]。
另外，還有一種備受關注的飲食方式，也可能在組織修復中起到效果——生酮飲食。原本是為了治療癲癇而發(fā)明的高脂肪、低碳水的生酮飲食，可以在不減少攝入熱量的情況下，延長小鼠的壽命。目前已有研究報道，短期的生酮飲食能夠增加腸道內干細胞的數(shù)量，誘導損傷后的修復[7][10]。
如何生活老得慢一點？
除了飲食，生活的其他方面對于衰老的影響也是不言而喻的。
2017年國際知名醫(yī)學雜志《柳葉刀》上刊發(fā)的一項研究，通過收集整理來自歐洲、美國和澳大利亞的 48 項獨立前瞻性隊列研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)不少生活習慣對于壽命的影響十分顯著，其中吸煙、缺乏鍛煉（久坐不動）和大量飲酒會分別讓人的壽命減少4.8、2.4和0.5年[11]。改掉這些壞毛病，興許可以讓人“拿回”這幾年的壽命；反之，如果積極鍛煉是不是意味著可以活得更久呢？
前文曾提到，細胞內錯誤折疊的蛋白質積累是生物衰老的原因之一，自噬作用則可以降解掉這些蛋白質“廢物”，維持蛋白質穩(wěn)態(tài)和細胞的健康狀態(tài)[5]。而定期鍛煉可以有效地刺激、增強骨骼肌、外周血單核細胞等器官、組織或細胞內的自噬作用，進而避免細胞因為錯誤折疊的蛋白質受到損傷；宏觀地看，這些遍布全身的自噬作用能夠在2型糖尿病、神經(jīng)退行性疾病和慢性炎癥等與老齡化相關的疾病中發(fā)揮作用[12]。
當然，不是隨便動動就能夠刺激自噬作用的增強，只有達到一定的強度和時間才能奏效，例如馬拉松等長時間的耐力運動，或超過一個小時的有氧運動能夠有效刺激骨骼肌的自噬活動；而低強度騎20分鐘自行車卻沒什么效果[12]。
“長生不老藥”真的存在嗎？
在限制飲食或運動刺激自噬作用的過程中，一個名為雷帕霉素復合物1（TORC1）的物質都起到了相當重要的作用，它所在的信號通路主要負責調節(jié)營養(yǎng)、能量和壓力狀態(tài)等基本的細胞代謝過程。作為藥物，雷帕霉素（Rapamycin）正好能夠調控這個信號通路，進而在抗衰老的過程中發(fā)揮功效[13][16]。
其實早在1999年，雷帕霉素就作為免疫抑制劑，被美國食品和藥物管理局批準用于器官移植后的治療，隨后還被用作抗癌藥物。再之后，科學家們在線蟲、果蠅以及小鼠等模式生物中都證實，雷帕霉素能夠延長這些動物的壽命[14]。只不過對于正常人來說過強的副作用，限制了雷帕霉素成為當代“人參果”的可能；但在未來，進一步研究其在衰老過程中的生物分子機制，并優(yōu)化雷帕霉素或尋找有效的類似物，是抗衰老藥物的重要突破口。
原本作為2型糖尿病常見藥物的二甲雙胍，因為被證實能夠通過誘導線蟲飲食限制的方式延長壽命，所以也是抗衰老領域呼聲很高的“種子選手”之一。近期，一項基于宿主-微生物-藥物-營養(yǎng)物質四方面相互作用的研究，更是揭示了二甲雙胍協(xié)同飲食信號，在微生物的幫助下影響線蟲和果蠅脂肪帶線和壽命過程的分子機制，進一步增加了其在抗衰老領域的可能性[15][17]。
類似的潛在抗衰老藥物還有很多，例如可以消除衰老細胞的 senolytics 和精液特殊氣味來源之一的亞精胺，后者也是“精液美容、延緩衰老“之類流言的原因。還有在氧化還原反應中起作用的?NAD+ 補充劑，因為 NAD+ 本身不能被人體吸收，所以通常使用其前體——煙酰胺核苷（NR）和煙酰胺單核苷酸（NMN）[16][17]。
值得注意和警醒的是，以上藥物在人體抗衰老和長壽領域，都還缺乏足夠的研究數(shù)據(jù)和臨床試驗結果的支持，所以不要被各種假借科學名號的各類保養(yǎng)品或美容產(chǎn)品所迷惑，更不要輕信諸如細胞回輸?shù)任丛@得批準和使用資質的醫(yī)療手段，以免本末倒置，反而被還未發(fā)現(xiàn)的副作用或不良反應所傷害。
包括中國在內的不少國家正面臨人口老齡化的問題，這的確讓衰老和壽命相關的研究更受關注。但在這些藥物正式獲得用于抗衰老或延緩壽命的審批之前，選擇良好的飲食和生活習慣、定期鍛煉，可能才是更加理智且明智的選擇。
參考資料：
[1] Partridge, Linda et al. “Facing up to the global challenges of ageing.” Nature vol. 561,7721 (2018): 45-56. doi:10.1038/s41586-018-0457-8
[2] van den Berg, Niels et al. “Historical demography and longevity genetics: Back to the future.” ageing research reviews vol. 38 (2017): 28-39. doi:10.1016/j.arr.2017.06.005
[3] Singh, Param Priya et al. “The Genetics of aging: A Vertebrate Perspective.” Cell vol. 177,1 (2019): 200-220. doi:10.1016/j.cell.2019.02.038
[4] Quesada, Víctor et al. “Giant tortoise genomes provide insights into longevity and age-related disease.” Nature ecology & evolution vol. 3,1 (2019): 87-95. doi:10.1038/s41559-018-0733-x
[5] Ke, Zhonghe et al. “Translation fidelity coevolves with longevity.” aging cell vol. 16,5 (2017): 988-993. doi:10.1111/acel.12628
[6] Morgan, Claire C et al. “Molecular adaptation of telomere associated genes in mammals.” BMC evolutionary biology vol. 13 251. 15 Nov. 2013, doi:10.1186/1471-2148-13-251
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[8] Di Francesco, Andrea et al. “A time to fast.” Science (New York, N.Y.) vol. 362,6416 (2018): 770-775. doi:10.1126/science.aau2095
[9] Asif, Shaza et al. “Understanding Dietary Intervention-Mediated Epigenetic Modifications in Metabolic Diseases.” Frontiers in genetics vol. 11 590369. 15 Oct. 2020, doi:10.3389/fgene.2020.590369
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[11] Stringhini, Silvia et al. “Socioeconomic status and the 25?×?25 risk factors as determinants of premature mortality: a multicohort study and meta-analysis of 1·7 million men and women.” Lancet (London, England) vol. 389,10075 (2017): 1229-1237. doi:10.1016/S0140-6736(16)32380-7
[12] Escobar, Kurt A et al. “Autophagy and aging: Maintaining the proteome through exercise and caloric restriction.” aging cell vol. 18,1 (2019): e12876. doi:10.1111/acel.12876
[13] He, Dan et al. “Gut stem cell aging is driven by mTORC1 via a p38 MAPK-p53 pathway.” Nature communications vol. 11,1 37. 2 Jan. 2020, doi:10.1038/s41467-019-13911-x
[14] Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M. mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature. 2013 Jan 17;493(7432):338-45. doi: 10.1038/nature11861.
[15] Pryor, Rosina et al. “Host-Microbe-drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy.” Cell vol. 178,6 (2019): 1299-1312.e29. doi:10.1016/j.cell.2019.08.003
[16] Campisi, Judith et al. “From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing.” Nature vol. 571,7764 (2019): 183-192. doi:10.1038/s41586-019-1365-2
[17] Partridge, Linda et al. “The quest to slow ageing through drug discovery.” Nature reviews. drug discovery vol. 19,8 (2020): 513-532. doi:10.1038/s41573-020-0067-7
