創(chuàng)傷性腦損傷(Traumatic brain injury, TBI)是最常見的頭部損傷形式，據(jù)估計，全球每年有超過1000萬人因創(chuàng)傷性腦損傷而死亡或住院。僅在美國，TBI的直接和間接費用估計每年就超過760億美元[1]。然而，目前對于創(chuàng)傷性腦損傷的常規(guī)治療手段療效有限，迫切需要尋找其他治療手段。

近年來，干細(xì)胞作為治療脊髓損傷、多發(fā)性硬化癥、缺血性中風(fēng)以及腦外傷等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和損傷的一種新的手段，受到了廣泛的關(guān)注。關(guān)于干細(xì)胞治療腦損傷也是許多讀者關(guān)注的方向。2021年有不少讀者向我們留言表示對干細(xì)胞治療腦損傷的關(guān)切。

今天我們就從干細(xì)胞治療腦損傷的作用機制以及最新臨床探討等角度，看看干細(xì)胞治療腦損傷的概況。

干細(xì)胞治療腦損傷的發(fā)展被認(rèn)可

近年來，干細(xì)胞治療顱腦損傷已經(jīng)在多個國家開展臨床試驗。2016年，日本東京大學(xué)醫(yī)院啟動了干細(xì)胞治療外傷性腦損傷的臨床試驗，通過直接向腦部注射間充質(zhì)干細(xì)胞幫助大腦恢復(fù)機能。2018年，干細(xì)胞治療腦損傷的相關(guān)研究獲得了我國中央軍委后勤保障部立項并開發(fā)申報，此外，針對腦損傷的干細(xì)胞研究也是我國“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”試點專項的重要內(nèi)容之一。

在國際上，治療顱腦損傷的間充質(zhì)干細(xì)胞在研產(chǎn)品獲得了監(jiān)管部門的資質(zhì)認(rèn)定，包括美國和日本。例如，治療創(chuàng)傷性腦損傷的異體成人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞療法已經(jīng)獲得日本厚生勞動省（MHLW）的創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品Sakigake指定，這種指定用于快速授權(quán)在日本開發(fā)的創(chuàng)新藥物產(chǎn)品。

干細(xì)胞在腦損傷的治療中發(fā)揮哪些作用？

腦損傷會破壞血腦屏障，導(dǎo)致水腫和細(xì)胞浸潤，損傷神經(jīng)元，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞會引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步損害神經(jīng)元和其他細(xì)胞，導(dǎo)致組織丟失和功能缺陷。研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞植入后可穿過血腦屏障，遷移到受損腦區(qū)，自身分泌或幫助鄰近腦組織分泌一些修復(fù)分子，限制組織損傷，促進(jìn)神經(jīng)再生和神經(jīng)元可塑性，從而實現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)。

圖片來自文獻(xiàn)[2]

01直接分化效應(yīng)

間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化為多種成體細(xì)胞的潛能，如成軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和神經(jīng)前體細(xì)胞，這些細(xì)胞可用于移植治療。移植的間充質(zhì)干細(xì)胞穿過血腦屏障，在損傷或炎癥的腦組織中遷移和歸巢，并分化為神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞。研究人員?[3]利用人外周血間充質(zhì)干細(xì)胞，將其在體外誘導(dǎo)分化為神經(jīng)前體細(xì)胞，而后將其移植到TBI大鼠中，結(jié)果顯示出顯著的行為和組織學(xué)改善，包括在移植后2天產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子和移植后1個月和3個月的神經(jīng)生成。

02免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)

顱腦損傷后，免疫細(xì)胞被激活，IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促炎細(xì)胞因子分泌，據(jù)報道[4]，間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制T細(xì)胞的增殖和單核細(xì)胞的分化，影響樹突狀細(xì)胞的功能，還可以抑制TNF的產(chǎn)生，增加抑炎細(xì)胞因子IL-10等的產(chǎn)生。通過向受損組織遷移并分泌生物活性和營養(yǎng)因子，間充質(zhì)干細(xì)胞有助于細(xì)胞再生和改善微環(huán)境，以減少炎癥和促進(jìn)新組織的生長。

03促血管生成和抗凋亡效應(yīng)

腦損傷后血管的重新生成是至關(guān)重要的，可增加血液供應(yīng)來保護(hù)腦組織。干細(xì)胞遷移進(jìn)入受損腦組織后釋放各種旁分泌血管生成因子，如生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β1等，進(jìn)入損傷區(qū)域，促進(jìn)血管通過萌芽和內(nèi)陷的方式形成，有助于損傷后的神經(jīng)恢復(fù)。

此外，移植的干細(xì)胞可能有效地控制神經(jīng)元損傷和存活的另一個重要機制是通過干擾凋亡途徑。間充質(zhì)干細(xì)胞可下調(diào)caspase 3、抗氧化劑的產(chǎn)生、抑制脂氧合酶以及神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌有關(guān)，這些都抑制了腦損傷后的凋亡途徑[2]。

干細(xì)胞治療腦損傷的臨床探討

近年來，干細(xì)胞治療腦損傷取得了積極的臨床結(jié)果，同時研究團(tuán)隊正在通過不同的途徑來探討如何提高干細(xì)胞治療腦損傷的效果，其中就包括了干細(xì)胞的移植時間、干細(xì)胞移植途徑以及干細(xì)胞的數(shù)量等等。

干細(xì)胞移植時間

在何時進(jìn)行干細(xì)胞移植對于有效的治療效果很重要。在一項臨床研究中[5]，對97例顱腦損傷患者在傷后至治療起始點的不同時間點進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞移植。持續(xù)植物狀態(tài)患者在傷后1.51個月內(nèi)接受治療的預(yù)后好于時間間隔較長的患者。在損傷發(fā)生后1.35個月內(nèi)接受細(xì)胞治療的運動障礙患者中，與那些較晚接受治療的患者相比，觀察到顯著的改善。因此，這些研究認(rèn)為在較早的時間點實施間充質(zhì)干細(xì)胞治療會提高療效。

圖片來自文獻(xiàn)[5]

干細(xì)胞移植途徑

干細(xì)胞移植途徑對于移植后干細(xì)胞的存活與活性有重要影響，目前在TBI治療中使用的注射途徑有靜脈注射，動脈內(nèi)注射，顱內(nèi)注射以及鼻腔給藥等。這些給藥途徑各有優(yōu)缺點，靜脈給藥是最簡便的；顱內(nèi)注射最有針對性和最常用的方法，盡管其具有侵入性；此外，唯一非侵入性途徑是鼻腔給藥，移植干細(xì)胞通過鼻黏膜移動，或者穿過篩板，通過嗅覺通路進(jìn)入大腦。何種移植途徑最好需要進(jìn)行更進(jìn)一步的研究以及根據(jù)患者個體情況選擇。

干細(xì)胞移植數(shù)量

移植間充質(zhì)干細(xì)胞的數(shù)量對組織修復(fù)的成功起著重要作用。既往認(rèn)為干細(xì)胞移植數(shù)量越多，組織修復(fù)的程度就越大，但實際情況可能并非如此。一項研究[6]觀察到，在大鼠腦損傷后，注射1×10?6間充質(zhì)干細(xì)胞后，神經(jīng)功能得到改善，但在注入3×10?6細(xì)胞后，神經(jīng)功能沒有進(jìn)一步改善。事實上，在接受治療的間充質(zhì)干細(xì)胞中，只有少部分存活在系統(tǒng)中并到達(dá)大腦。因此，如何選擇最佳干細(xì)胞移植數(shù)量以達(dá)到最佳療效以及規(guī)避副作用還需進(jìn)行進(jìn)一步探討。

寄語

干細(xì)胞開辟了治療多種疾病和病癥的新視野，在過去幾十年中逐漸受到重視。腦損傷是一種危重疾病，傳統(tǒng)治療效果欠缺，干細(xì)胞治療的引入為其點燃了新希望。然而，目前關(guān)于干細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用仍然有待更多的探討與推進(jìn)。近年來，為了提高干細(xì)胞治療TBI的療效，科學(xué)家們也嘗試了許多聯(lián)合手段，如與免疫細(xì)胞聯(lián)合；對干細(xì)胞進(jìn)行基因修飾等。相信未來，干細(xì)胞治療腦損傷會取得更大的突破！

參考文獻(xiàn)：

[1] Shahror RA, Wu CC, Chiang YH, Chen KY. Genetically Modified Mesenchymal Stem Cells: The Next Generation of Stem Cell-Based Therapy for TBI. Int J Mol Sci. 2020 Jun 5;21(11):4051.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32516998/

[2] Das M, Mayilsamy K, Mohapatra SS, Mohapatra S. Mesenchymal stem cell therapy for the treatment of traumatic brain injury: progress and prospects. Rev Neurosci. 2019 Nov 26;30(8):839-855.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31203262/

[3] Nichols JE, Niles JA, DeWitt D, Prough D, Parsley M, Vega S, Cantu A, Lee E, Cortiella J. Neurogenic and neuro-protective potential of a novel subpopulation of peripheral blood-derived CD133+ ABCG2+CXCR4+ mesenchymal stem cells: development of autologous cell-based therapeutics for traumatic brain injury. Stem Cell Res Ther. 2013 Jan 6;4(1):3.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23290300/

[4] Nasef A, Ashammakhi N, Fouillard L. Immunomodulatory effect of mesenchymal stromal cells: possible mechanisms. Regen Med. 2008 Jul;3(4):531-46.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18588475/

[5] Tian C, Wang X, Wang X, Wang L, Wang X, Wu S, Wan Z. Autologous bone marrow mesenchymal stem cell therapy in the subacute stage of traumatic brain injury by lumbar puncture. Exp Clin Transplant. 2013 Apr;11(2):176-81.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891928/