胸主動脈瘤及主動脈夾層（thoracic aortic aneurysms and dissection，TAAD）是一種兇險的主動脈擴張性疾病，其癥狀常較隱匿，發(fā)展到一定程度后可引起主動脈破裂，胸主動脈瘤破裂后死亡率極高，88%病人送達醫(yī)院后2小時內(nèi)死亡。主動脈夾層是指主動脈內(nèi)膜撕裂，血流穿透病變中層或主動脈壁出血，而導致的主動脈壁各層分離，出現(xiàn)真假兩腔，血流自原發(fā)破裂口進入假腔，而當真腔受到壓迫時導致主動脈管徑減小，嚴重時可直接導致由真腔供血的器官發(fā)生缺血。

據(jù)不完全統(tǒng)計，65~75 歲歐洲人主動脈夾層的年發(fā)病率為35/10萬，我國每年新發(fā)患者20萬，基因異常是該病的重要致病因素。本文對疾病基因突變的研究進展進行歸納整理。

有研究者確定出至少31種遺傳性TAAD的候選基因，包含11種核心基因ACTA2、COL3A1、FBN1、MYH11、SMAD3、TGFB2、TGFBR1、TGFBR2、MYLK、LOX、PRKG1；以及FLNA、MAT2A、MFAP5、NOTCH1、TGFB3、BGN、COL1A1、COL4A5、COL5A1、COL5A2、EFEMP2、ELN、FBN2、PLOD1、SKI、SMAD2、SMAD4、FOXE3、GATA5、SLC2A10 等。隨著新一代測序技術的發(fā)展，TAAD患者的基因遺傳譜將不斷擴展。最近的一項全基因組關聯(lián)研究表明，F(xiàn)BN1 的常見變異與散發(fā)性主動脈瘤/主動脈夾層有關，提示 MFS 和散發(fā)性TAAD具有共同的發(fā)病機制。

此外，作為散發(fā)性TAAD的潛在致病基因，TGFBR、ACTA2、COL 家族均占有一定的比例，但是由于研究人群納入標準的不同以及遺傳異質(zhì)性，并不能得到確證的基因-表型關系。

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FBN1基因

FBN1編碼的細胞外基質(zhì)糖蛋白是主動脈夾層彈力纖維的重要組成部分，微纖維的缺失、彈力纖維的破壞導致主動脈壁變薄，脆性增加；其除了會導致 MFS，亦是 TAAD最主要的致病基因之一。有報道稱，某些FBN1變異的個體更傾向于發(fā)生散發(fā)性 TAAD。

此外，F(xiàn)BN1基因具有調(diào)節(jié)TGF-β 生物利用度的作用，F(xiàn)BN1 的缺失，促使細胞外基質(zhì)釋放大量活躍TGF-β1，導致TGF-β信號通路的過度激活，加速細胞外基質(zhì)的破壞。FBN1結(jié)構(gòu)域的突變會增加炎癥蛋白水解酶活性，進而造成微纖維蛋白的降解以及TGF-β1生物利用度的系列改變?；颊弑憩F(xiàn)出彈力纖維變薄、斷裂，容易形成主動脈瘤和主動脈夾層。

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血管平滑肌細胞病變相關基因

肌球蛋白、肌動蛋白是血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的重要組成部分，其功能的改變引起血管平滑肌收縮裝置異常，進而可能引起動脈瘤或夾層的發(fā)生。編碼及影響平滑肌收縮功能的基因包括ACTA2、MYH11、MYLK、PRKG1、MAT2A、FLNA 等，但是在以往的基因測序中，致病基因檢出率相對較高的是ACTA2、MYH11、MYLK。

MYH11 基因編碼肌球蛋白11，是重鏈的重要組成成分。平滑肌肌球蛋白重鏈突變者，可表現(xiàn)為典型的升主動脈瘤，伴有明顯的動脈導管未閉。雖然外顯率很低，但是攜帶異常 MYH11 等位基因的個體增加了動脈硬化甚至主動脈瘤的風險。

ACTA2 編碼的 ACTA2 廣泛的表達在炎癥細胞，參與TGF-β通路信號傳遞。其突變者主要表現(xiàn)為以升主動脈瘤為主要特征的多種血管病變，亦包括其他心血管疾病如腦動脈瘤、心肌梗死、類似煙霧病的神經(jīng)血管畸形。在 ACTA2 相關血管病變中，疾病嚴重程度存在著明顯的等位基因特異性差異。

MYLK編碼肌球蛋白輕鏈激酶，是肌動蛋白-肌球蛋白的正向調(diào)節(jié)因子，而PRKG1恰恰相反。肌動蛋白、肌球蛋白（ACTA2 或 MYH11）或它們的調(diào)節(jié)因子（MYLK或PRKG1）功能的缺陷，導致肌動蛋白與肌球蛋白的相互作用減弱，進而引起胸主動脈瘤。

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轉(zhuǎn)化生長因子β信號通路相關基因

TGF-β超家族和膜相關蛋白具有很高的結(jié)合力。其中，TβRⅠ、TβRⅡ均屬于跨膜的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體家族，各自編碼TGFBR1 和TGFBR2 具有內(nèi)在的激酶活性，是介導TGF-β信號轉(zhuǎn)導所必需。TGF-β與兩種不同類型的跨膜受體結(jié)合引發(fā)構(gòu)象改變，再與相應配體組成異源四聚體，使得 TGFβRI 磷酸化，活化的I 型受體與下游的信號分子相互作用從而傳遞信號。TGFB2、TGFB3、TGFBR1、TGFBR2、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SKI 等基因可能影響TGF-β信號通路相關蛋白的改變，進而導致主動脈病變。

其中，TGFBR1、TGFBR2、SMAD3 等是除 FBN1 外的高外顯率基因之一。有研究者最近的研究對先證者分別進行了15種基因檢測，TGFBR1、TGFBR2 致病基因檢測率分別為20.0%、18.8%。

經(jīng)典的 TGFB/Smad 信號傳導通路與動脈瘤的形成相關，當通路信號發(fā)生改變時，會引起VSMC 的表型轉(zhuǎn)換異常，進而影響細胞外基質(zhì)的過度降解。特異受體調(diào)控的 SMAD（receptor- regulated Smad，R-Smad）轉(zhuǎn)錄因子，如 SMAD2、SMAD3 參與信號傳遞以及靶向基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

有研究者也證實了 SMAD3與主動脈疾病的基因-表型相關性。然而，TGF-β通路仍然存在很大的爭議，過度激活會促進動脈瘤的發(fā)生，而過度抑制則可能導致非經(jīng)典通路的過度激活，進而促進動脈瘤的發(fā)生。

有多名臨床學者也一直在TAAD領域默默耕耘。

在基因檢測中，變異解讀最為關鍵且最具挑戰(zhàn)。2022年2月8日，中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院周洲與舒暢團隊在國際著名期刊Cell Discovery在線發(fā)表文章《Single-cell RNA sequencing identifies an Il1rn+/Trem1+ macrophage subpopulation as a cellular target for mitigating the progression of thoracic aortic aneurysm and dissection》。文中介紹到團隊運用β-氨基丙晴（BAPN）誘導的小鼠模型結(jié)合時間序列的大規(guī)模單細胞轉(zhuǎn)錄組測序（scRNA-seq），系統(tǒng)地揭示了該疾病的發(fā)病及進展過程中的細胞、分子改變，同時發(fā)現(xiàn)Il1rn+/Trem1+巨噬細胞亞群可以作為治療該疾病的潛在細胞靶點。

2022年10月3日，中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院周洲教授在《Genetics in Medicine》發(fā)表了題為“HTAADVar: Aggregation and fully automated clinical interpretation of genetic variants in heritable thoracic aortic aneurysm and dissection”的遺傳變異全自動解讀系統(tǒng)，目的是提高TAAD基因檢測的可靠性和解讀效率（解讀系統(tǒng)鏈接：http://htaadvar.fwgenetics.org/）。

雖然目前仍然有很多機制性的問題沒有闡明，但是隨著基因測序技術的日益發(fā)展和完善，TAAD的發(fā)病機制研究將會取得更大的進展和突破，進一步為精準醫(yī)療發(fā)展奠定基礎。

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來源：[1]李瑩,范瑞新.胸主動脈瘤/主動脈夾層的基因組學研究進展[J].嶺南心血管病雜志,2021,27(03):382-386.