近日，一項由美國哥倫比亞大學(xué)進行的研究成果，發(fā)表在頂級學(xué)術(shù)期刊《Nature》上：

這項研究發(fā)現(xiàn)了一種全新的能夠延長果蠅壽命（lifespan）和健康壽命（healthspan）的飲食方式，并初步探究出了其背后的分子機制[1]。

禁食延壽

實驗中，研究人員測試了4種不同的果蠅進食方案。

第一種：24小時無限制自由進食，作為對照組（Ad lib）；

第二種：標(biāo)準(zhǔn)12:12限時進食方案，白天12小時進食，晚上12小時禁食；

第三種：隔日禁食方案，先禁食24小時，隨后的1-2天可以自由進食；

第四種：即本次研究全新提出的間歇性限時禁食方案（iTRF），第1天從光照開始出現(xiàn)后6個小時內(nèi)隨意進食，然后禁食18小時；第2天作為恢復(fù)日，基本上全天無限制自由進食；如此2天作為1個周期，循環(huán)往復(fù)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：標(biāo)準(zhǔn)12:12限時禁食方案相較對照組，并沒有明顯延長壽命；而隔日禁食方案反而縮短了壽命。

唯有iTRF，使得雌性果蠅平均延壽18%，雄性果蠅平均延壽13%。

但研究也發(fā)現(xiàn)，iTRF需要從成年期一直堅持方可有效，待到老年再想亡羊補牢，顯然為時已晚。

除了顯著延長壽命，iTRF還延長了健康壽命，改善多種衰老表現(xiàn)，不僅“延年”還可“益壽”：

? 維持神經(jīng)-肌肉功能：

相較對照組果蠅，進行iTRF的果蠅與年齡相關(guān)的攀爬能力下降明顯延緩。

? 衰老相關(guān)蛋白質(zhì)堆積減少：

進行iTRF的果蠅相較對照組，p62和多聚泛素等與衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)堆積較少。

? 預(yù)防老年“腸漏癥”：

iTRF的果蠅，其腸道功能指標(biāo)（腸道干細胞正常功能、腸道完整性、腸道微生物負荷）均更為健康；且研究者通過實驗證實，iTRF所帶來的抗衰益處與腸道微生物無關(guān)。

晝夜節(jié)律

觀察到了令人振奮的結(jié)果，一流科學(xué)家自然要去思考這一結(jié)果的原因是什么？

眾所周知，熱量限制（CR）一直是飲食延壽的“金標(biāo)準(zhǔn)”。那么，iTRF是否是通過減少了總攝食量達到CR，而起到的延壽效果呢？

答案是否定的。研究者通過測定果蠅攝食量發(fā)現(xiàn)，進行iTRF的果蠅，在第2天自由進食的恢復(fù)期，會和減肥的你一樣“報復(fù)性進食”；相對于對照組自由取食的蒼蠅，48小時內(nèi)的總攝食量有增無減。

科學(xué)家又考慮了另外兩種，目前公認能夠延長果蠅壽命、與食物營養(yǎng)成分比例相關(guān)的飲食方式：飲食蛋白質(zhì)限制（DR）和抑制胰島素樣（IGF）信號。

卻再次通過實驗研究一一排除，且發(fā)現(xiàn)iTRF與DR造成延壽可能存在“疊加效應(yīng)”；這些結(jié)論表明，iTRF延壽機制獨立于既有的果蠅飲食方式延壽機制。

排除了總攝食量和營養(yǎng)成分的影響，iTRF中的唯一變量只剩下進食時間，于是研究者們假設(shè)，是晝夜節(jié)律對果蠅壽命產(chǎn)生了益處。

于是，研究主要方向轉(zhuǎn)變到了iTRF對“生物鐘”基因表達的影響：

圖注：正?！吧镧姟被蜣D(zhuǎn)錄模型的核心構(gòu)件：Tim和Per在夜間高表達，Clk在日間高表達，以此維持正常晝夜節(jié)律

通過定量實時PCR測定發(fā)現(xiàn)，iTRF后的果蠅日間表達Clk、夜間表達Tim和Per的峰值均有所提高。這證實iTRF后的果蠅更加“順應(yīng)天時”，強化了正常晝夜節(jié)律。

加上后續(xù)的基因編輯驗證，科學(xué)家們作出判斷：要想得到iTRF引發(fā)的延年益壽效應(yīng)，需要功能正常的“生物鐘”和夜間禁食來介導(dǎo)，兩個條件缺一不可。

激活自噬

功能正常的“生物鐘”，除了極少數(shù)基因變異的果蠅外，其他大部分果蠅都有，沒啥稀奇；僅憑夜間禁食如何就能做到實現(xiàn)果蠅的健康長壽？

研究者們把目光鎖定在了和抗衰長壽有關(guān)、和晝夜節(jié)律有關(guān)、也和前述提及其他延壽飲食模式（CR/DR/抑制胰島素信號）都有關(guān)的細胞分子機制——自噬（autophage）。

圖注：圖源自同刊發(fā)表針對本研究的評論文章[2]，紅圈處為一明顯錯誤，箭頭上下標(biāo)反，減少胰島素信號將增強自噬

果蠅自噬所需的兩種核心組件Atg1和Atg8A（與哺乳動物ULK1和LC3同源），其表達亦遵循晝夜節(jié)律，在夜間才能達到峰值。

果不其然，研究者們敲除了Atg1、Atg8A的表達后，iTRF不再能讓果蠅延年益壽。而過度表達Atg1和Atg8A，果蠅無需禁食，也能做到像iTRF一樣的延長壽命、改善衰老癥狀。

時光派點評

至此，一個完整的科研故事就可以串聯(lián)起來講了：夜間禁食可以通過激活自噬，讓果蠅的壽命延長，并且改善神經(jīng)、肌肉、腸道等器官組織的衰老表現(xiàn)。

寫到這里，筆者已經(jīng)預(yù)計到又要有讀者要發(fā)出天問：我又不是果蠅，針對果蠅的研究怎么能為我有用？

但不容忽視的是，研究中提及的“生物鐘”和自噬相關(guān)組件，人和果蠅差異不大[3,4]。晝夜節(jié)律在進化上高度保守，你、我、乃至地球上其他的動植物，似乎并無二致。

此外，亦有不少針對人類的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，夜間進食會對人類造成各種各樣的健康損害。

所以，與其費盡心機去尋覓諸如亞精胺一類的自噬激活劑，以求延年益壽，不如先試著放下手里的夜宵。

不過，此項研究倒是給我們留下了一扇暢想未來的窗口：也許不久的將來，我們能夠通過藥理學(xué)手段調(diào)控夜間自噬——服下一顆靈丹妙藥，吃嘛嘛香，照樣健康長壽。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻

[1] Ulgherait, M., Midoun, A.M., Park, S.J. et al. Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03934-0

[2] Stephen L. Helfand & Rafael de Cabo. Evidence that overnight fasting could extend healthy lifespan. Nature 598, 265-266 (2021). doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-01578-8

[3] Kloss, Brian; Jeffrey L. Price; Lino Saez; Justin Blau; Adrian Rothenfluh; Cedric S. Wesley; Michael W. Young (1998). The Drosophila Clock Gene double-time Encodes a Protein Closely Related to Human Casein Kinase Iε. Cell. 94 (1): 97–107.

[4] Hansen, M., Rubinsztein, D. C. & Walker, D. W. Autophagy as a promoter of longevity: insights from model organisms. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 19.