研究背景

金屬-有機(jī)骨架(MOFs)是一類高有序晶體多孔配位聚合物(PCPs)。MOFs具有結(jié)構(gòu)清晰、比表面積和孔隙率高、孔徑可調(diào)、易于化學(xué)功能化等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是一類很有前途的納米藥物載體。近年來，用于生物醫(yī)學(xué)的金屬-有機(jī)框架(MOF)的研究備受關(guān)注。

Metal–Organic Framework Nanocarriers for Drug Delivery in Biomedical Applications

Yujia Sun, Liwei Zheng, Yu Yang, Xu Qian, Ting Fu*, Xiaowei Li, Zunyi Yang, He Yan, Cheng Cui*, Weihong Tan*?

Nano?Micro Lett.(2020) 12:103

本文亮點(diǎn)

1.?綜述了金屬有機(jī)骨架(MOF)納米藥物載體在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展。

2.?綜述了治療性MOFs功能化的最新策略及其優(yōu)缺點(diǎn)。

內(nèi)容簡介

湖南大學(xué)分子科學(xué)與生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室(MBL)團(tuán)隊等在本文中綜述了MOFs的獨(dú)特性質(zhì)及其作為納米藥物載體在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。綜述了利用表面吸附、孔包封、共價結(jié)合、功能分子作為構(gòu)建基元等方法實(shí)現(xiàn)MOFs功能化的研究現(xiàn)狀。隨后介紹了MOFs在藥物、蛋白質(zhì)和核酸，特別是核酸適配體的細(xì)胞內(nèi)傳遞方面的最新生物學(xué)應(yīng)用。最后，本文對其面臨的挑戰(zhàn)和前景進(jìn)行了全面的討論，為MOFs作為高效藥物傳遞系統(tǒng)的未來發(fā)展提供了背景。

圖文導(dǎo)讀

I?MOFs簡介及其在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用

金屬-有機(jī)骨架(MOFs)以無機(jī)金屬(如過渡金屬和鑭系金屬)離子/團(tuán)簇為節(jié)點(diǎn)，以有機(jī)配體(如羧酸鹽、膦酸鹽、咪唑酸鹽和酚酸酯)為支撐，形成了擴(kuò)展的無限一維/二維/三維MOFs網(wǎng)絡(luò)。近年來，MOFs在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來越受到人們的關(guān)注。當(dāng)MOF粒子的尺寸縮小到納米級時，這些納米MOF(NMOFs)可以用于成像、化療、光熱治療或光動力治療的藥物遞送載體。與其它多孔材料相比，MOFs具有許多突出的優(yōu)點(diǎn)，如：(1)具有高的比表面積和孔隙率，可用于高負(fù)載量的治療藥物；(2)易于通過無機(jī)團(tuán)簇和/或有機(jī)配體對MOFs的物理(如孔徑和形狀)和化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行改性。此外，通過對配體的預(yù)設(shè)計或合成后的修飾方法，可以在有機(jī)配體上添加所需的官能團(tuán)；(3)通過MOFs的開放窗口和孔可以使擴(kuò)散基質(zhì)與結(jié)合分子發(fā)生相互作用；(4)中等強(qiáng)度的配位鍵，使MOF可生物降解；(5)明確的結(jié)構(gòu)有利于主客體相互作用研究。由于這些獨(dú)特的性質(zhì)，MOFs被認(rèn)為是藥物傳遞和癌癥治療的最佳候選藥物之一。

II?藥物遞送的功能化

MOFs具有獨(dú)特的性質(zhì)，如高度有序的結(jié)構(gòu)、高比表面積和大孔容，使其能夠在其外表面或開放通道上吸附功能分子，并將這些分子困在骨架內(nèi)。此外，功能分子可以通過一鍋法合成或合成后修飾，通過共價鍵結(jié)合到MOFs中。主要有四種先進(jìn)策略可使具有生物應(yīng)用治療劑的MOFs功能化，包括：表面吸附、孔包封、共價結(jié)合和功能分子作為為構(gòu)建模塊。

圖1.?a 以ZIF-70為基質(zhì)，將MG和GDH共固定在電極表面制備葡萄糖電化學(xué)生物傳感器的原理圖。b ssDNA固定在精確控制通道大小的Ni-IRMOF-74系列中的示意圖。鎳、碳和氧原子分別用綠色、金色和紅色標(biāo)記。c 隨著MOF通道大小的增加，ssDNA與MOFs相互作用逐漸增強(qiáng)。相對較弱的相互作用保證了ssDNA的吸收、保護(hù)和可逆釋放。

III?在藥物傳遞中的應(yīng)用

常規(guī)化療的一個主要問題是，由于不好的生物分布，需要使用高劑量的藥物，導(dǎo)致頻繁的劑量相關(guān)副作用。這就需要探索新型高效的藥物遞送系統(tǒng)(DDSs)。最近的研究表明，MOF納米載體的應(yīng)用可以實(shí)現(xiàn)靶向給藥、增加細(xì)胞攝取和控制藥物釋放，使MOFs成為一類很有前途的藥物釋放DDS，包括抗癌藥物、抗菌藥物、代謝標(biāo)記分子、抗青光眼藥物和激素。

3.1 藥物

通常，藥物通過原位封裝或合成后修飾策略負(fù)載到MOFs中。前者是一種相對簡單的方法，適用于熱穩(wěn)定藥物克服藥物的過早釋放。后者為避免破壞藥物分子提供了更溫和的環(huán)境。隨著MOF化學(xué)的發(fā)展，已經(jīng)探索了一系列MOFs作為在該領(lǐng)域中應(yīng)用的有前途的候選載體。

圖2. a PAA@ZIF-8作為DOX載藥和pH控制釋放的納米載體的綜合示意圖。b 負(fù)載DOX的PAA@ZIF-8在pH值為5.5和7.4、溫度為37°C時的藥物釋放。c 不同濃度的PAA@ZIF-8、負(fù)載DOXPAA@ZIF、單藥DOX孵育24 h后對MCF-7細(xì)胞的毒性。d MCF-7細(xì)胞對負(fù)載DOX PAA@ZIF-8([DOX]=20 μg/mL)分別在37℃下孵育3小時(A-C)、12小時(D-F)和24小時(g-I)的細(xì)胞攝取CLSM圖像。1-3列可分別為細(xì)胞核(Hoechst 33342染色成藍(lán)色)，DOX負(fù)載PAA@ZIF-8，以及兩者的合并圖像。比例尺為10 μm。

3.2 核酸

核酸包括脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。核酸在遺傳信息的存儲和表達(dá)中起著重要的作用?？偟膩碚f，在MOFs納米載體中加入核酸可以防止其降解并加速其細(xì)胞吸收。此外，用核酸對MOFs納米粒子進(jìn)行表面修飾，可以通過提供空間位阻和靜電阻聚來提高其膠體穩(wěn)定性。目前，MOFs已被研究用于DNA、小干擾RNA(siRNA)、核酸適配體的遞送或者控制釋放。

圖3. a pEGFP-C1@ZIF-8通過仿生礦化和pEGFP-C1@ZIF-8-聚合物通過共沉淀后的細(xì)胞攝取和表達(dá)的示意圖。b 不同濃度的pEGFP-C1@ZIF-8、 pEGFP-C1@ZIF-8-PEI 25kD、lipofectamine-2000的轉(zhuǎn)染效率。c 在MCF-7細(xì)胞中表達(dá)pEGFP-C1的典型CLSM圖像。

3.3 蛋白

蛋白具有很多功能，如DNA復(fù)制、代謝反應(yīng)的催化、分子運(yùn)輸?shù)取Ｓ捎诘鞍踪|(zhì)體積大、表面帶電、對環(huán)境敏感，蛋白質(zhì)很難在不喪失結(jié)構(gòu)完整性的情況下自然穿過細(xì)胞膜。為了將蛋白質(zhì)用于治療目的，近年來，用于蛋白質(zhì)胞內(nèi)傳遞的MOFs納米顆粒引起了越來越多的關(guān)注。

圖4. a ZIF-90/蛋白納米粒的合成和ATP在細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)蛋白釋放的示意圖。b ZIF-90/GFP的細(xì)胞攝取效率。c 不同的內(nèi)吞抑制劑對ZIF-90/GFP細(xì)胞攝取效率的影響。d ZIF-90/GFP處理HeLa細(xì)胞的CLSM圖像。用溶酶體探針(紅色)進(jìn)行內(nèi)含體/溶酶體染色。

IV?挑戰(zhàn)

盡管MOFs在藥物遞送領(lǐng)域的應(yīng)用取得了顯著的成就，但在這一領(lǐng)域仍然存在著一些挑戰(zhàn)：

1)到目前為止，對藥物的載藥和釋放動力學(xué)的研究還很有限；

2)基于MOF的DDS在臨床應(yīng)用上的潛在毒性?，F(xiàn)有文獻(xiàn)對MOF納米粒的毒性研究非常有限，不足以得出結(jié)論。為了達(dá)到MOF納米粒的臨床開發(fā)階段，應(yīng)通過對其穩(wěn)定性、降解機(jī)理和對正常器官的副作用進(jìn)行系統(tǒng)的體內(nèi)研究，優(yōu)化基于MOFs的DDS的臨床前評價性能。

作者簡介

譚蔚泓
本文通訊作者

教授

▍主要研究領(lǐng)域

生物分析化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和分子醫(yī)學(xué)。

▍主要研究成果

在國際國內(nèi)知名學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表學(xué)術(shù)論文650余篇，H-index 141，引用近64,000多次。2014-2019連續(xù)六年入選湯森路透全球高被引研究人員名單。研究成果獲2011年教育部自然科學(xué)一等獎，2012年美國化學(xué)會Florida杰出貢獻(xiàn)獎，2014年國家自然科學(xué)二等獎，2018年美國化學(xué)會“光譜化學(xué)分析獎”，2018年何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)獎，2019年匹茲堡分析化學(xué)成就獎，2019年生物分析化學(xué)杰出貢獻(xiàn)獎。2005年當(dāng)選美國AAAS Fellow，2015年當(dāng)選中國科學(xué)院院士，2016年當(dāng)選發(fā)展中國家科學(xué)院院士，2019年被選為歐洲科學(xué)院院士。▍Email:?tan@hnu.edu.cn

Ting Fu
本文通訊作者

湖南大學(xué)

▍Email:?futinghnu@hnu.edu.cn

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