Seagen、Zymeworks公司是我一直關(guān)注的國外技術(shù)領先的Biotech企業(yè)，國內(nèi)知曉這兩家公司，應該很大原因源自于其與科倫博泰、百濟神州的產(chǎn)品合作項目。Seagen長于ADC，Zymeworks專于雙抗，今日，兩條賽道，接連傳來利好消息。

——快 訊——

1月19日，Seagen公司宣布FDA已加速批準妥卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗二線治療人表皮生長因子受體2 (HER2)?陽性結(jié)直腸癌（mCRC）成人患者的新適應癥上市，成為首個獲FDA批準專門針對HER2陽性結(jié)直腸癌的療法。

HER2(人表皮生長因子受體2)是重要的癌癥驅(qū)動基因，在多個癌種當中高度表達，其中肺癌檢出率約2.5%，乳腺癌檢出率約15%~25%，胃癌檢出率約20%，膽管癌檢出率約20%，卵巢癌檢出率約27%，子宮內(nèi)膜癌中檢出率可以達到18%~80%。妥卡替尼是一種口服小分子HER2激酶抑制劑，可抑制HER2及HER3磷酸化，進而抑制下游MAPK和AKT信號通路和細胞生長（增殖），并在表達HER2的腫瘤細胞中顯示出抗腫瘤活性。在體內(nèi)（在活生物體中），妥卡替尼抑制了過度表達HER2的腫瘤生長。妥卡替尼和曲妥珠單抗的組合與單獨使用任何一種藥物相比在體外和體內(nèi)均顯示出更優(yōu)的抗腫瘤活性。

1月20日，Jazz Pharmaceuticals和Zymeworks共同宣布，其聯(lián)合開發(fā)的在研雙特異性抗體Zanidatamab與化療組合療法在臨床2期試驗當中展現(xiàn)積極結(jié)果。分析顯示，接受此組合療法作為一線療法的轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃食管腺癌（mGEA）患者的總生存率達84%。此組合療法的關(guān)鍵臨床3期試驗正在進行中，預計于2024年公布結(jié)果。

Zanidatamab是一種具有新作用機制的HER2靶向在研雙特異性抗體，可靶向HER2蛋白上兩個不重復的抗原表位。Zanidatamab與HER2的結(jié)合可以阻斷其信號傳遞、促進HER2自細胞表面移除，并已顯示在幾種表達HER2的癌癥中具抗腫瘤活性，無論是通過單藥治療還是與化療和其他藥物聯(lián)合治療。Zanidatamab獲FDA授予快速通道資格、孤兒藥資格治療胃食管腺癌，并在中國獲得突破性療法認定。

但就在前不久，Zymeworks卻遭遇重創(chuàng)，在研的HER2雙抗ADC新藥ZW49治療實體瘤的I期臨床數(shù)據(jù)不達預期，股價暴跌近50%。

——HER2 ADC——

為何HER2靶點已經(jīng)開始在做小分子和雙抗了，源自于HER2單抗和ADC已經(jīng)非常內(nèi)卷了，只能另辟蹊徑。

近年來，隨著ADC技術(shù)的成熟，Her 2靶點的ADC藥物，如T-DM1和DS-8201（T-DXd），已經(jīng)在HER2陽性乳腺癌領域得到應用，效果卓著。

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HER2 ADC在HER2低表達腫瘤中的作用模式?

以具有可切割連接子的ADC（抗體偶聯(lián)藥物）在HER2低表達腫瘤患者體內(nèi)的經(jīng)典作用模式為例，ADC藥物的作用機制如下：

• 單克隆抗HER2抗體與腫瘤細胞表面表達的HER2受體結(jié)合，形成ADC-HER2復合物；

• ADC-HER2復合物通過細胞內(nèi)吞作用被腫瘤細胞內(nèi)化；

• 細胞內(nèi)的溶酶體蛋白酶切割連接子，藥物有效載荷被釋放；

• 化療藥物可導致腫瘤細胞死亡的細胞毒性效應。

盡管腫瘤細胞上的HER2抗原密度較低，但較高的藥物抗體比可以提高抗腫瘤療效。另外，就是旁觀者殺傷效應：利用可切割的連接體，ADC可以被設計成促進化療藥物從靶細胞釋放到細胞外周邊的類型，從而殺死周圍細胞，這些細胞可能表達也可能不表達ADC靶抗原，實現(xiàn)最大化清除腫瘤細胞的作用。目前，已經(jīng)上市了三款靶向HER2的ADC藥物，還有眾多在研產(chǎn)品進入到臨床后期階段，足見HER2靶點ADC藥物競逐的激烈程度。

?已上市HER2 ADC?

最為值得一題的是第三代ADC藥物DS-8201，由阿斯利康和第一三共聯(lián)合研發(fā)，通過將人源HER2抗體曲妥珠單抗通過四肽接頭與一種新型拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑鏈接，靶向癌細胞，并將藥物遞送至細胞內(nèi)部。DS-8201的DAR高達8，即一個抗體分子上可偶聯(lián)8個化療藥物（Dxd）。在乳腺癌和胃癌領域，展示出非常優(yōu)異的治療效果。?

DS8201結(jié)構(gòu)示意圖?

DS-8201驚人的臨床療效正在改變傳統(tǒng)ADC領域低DAR搭配高毒性Payload的設計理念，高DAR搭配中毒性Payload或許是未來的發(fā)展方向。

——總 結(jié)——

寫到這里，我腦海中閃現(xiàn)出PD-1靶點的內(nèi)卷歷程。HER2首先是曲妥珠單抗的獲批上市，開啟了大分子靶向腫瘤治療時代。HER2 ADC賽道成為HER2單抗的技術(shù)迭代產(chǎn)品，賽道擁擠，被羅氏長期把控，直到阿斯利康的DS-8201的橫空出世，才打破了羅氏在HER2疾病治療領域的壟斷地位。其他企業(yè)，只能從HER2 小分子、HER2 雙抗等產(chǎn)品形勢上進行差異化競爭。一如當下的PD-1賽道，從PD-1抗體的內(nèi)卷，到PD-L1 小分子、PD-1為靶點的雙抗，掌握了研發(fā)領域的規(guī)律，看待產(chǎn)品的技術(shù)迭代就很容易了。