本文作者?無奶樹?| 公眾號(hào)?biokiwi

“BIOgraphy”是我們新開創(chuàng)的一個(gè)欄目，希望介紹一些大家并不熟悉的生物科學(xué)家，了解他們的傳奇或者并不傳奇但卻重要的研究生涯，并讓大家更好地了解、認(rèn)識(shí)生命科學(xué)的研究進(jìn)程。

前段時(shí)間2020年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)公布，再次頒給了生命科學(xué)領(lǐng)域，而且還是廣為人知的CRISPR-Cas9技術(shù)。

來自美國加州大學(xué)伯克利分校的詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和來自法國維也納大學(xué)的艾曼紐·查彭蒂爾（Emmanuelle Charpentier），因其在基因編輯領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)，榮獲2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

而除了這兩位科學(xué)家，華人科學(xué)家張鋒在其中也發(fā)揮了重要的作用，將這項(xiàng)基因編輯技術(shù)引入到了哺乳動(dòng)物體系中，但卻沒有獲得這一次的諾獎(jiǎng)。一方面可能是他的研究并不是最先發(fā)表，另一方面可能他的研究更偏應(yīng)用，當(dāng)然也可能有一定的其他因素。

雖然看今天的標(biāo)題，我們想聊聊“錯(cuò)失”諾獎(jiǎng)的華人科學(xué)家，但我們先把大家已經(jīng)很熟悉的張鋒老師放一邊，因?yàn)樵谧罱鞔蠊娞?hào)的介紹下，大家也大致認(rèn)識(shí)到他對(duì)基因編輯的貢獻(xiàn)了。

其實(shí)在生命科學(xué)領(lǐng)域，有很多華人科學(xué)家本來應(yīng)該評(píng)為諾獎(jiǎng)，但卻因?yàn)楦鞣N各樣的原因“錯(cuò)失”諾獎(jiǎng)，甚至于至今也不為大眾所知（但在他們自己的領(lǐng)域乃至生命科學(xué)領(lǐng)域都頗為知名）。今天我們就借著諾獎(jiǎng)最后的一點(diǎn)余溫，給大家聊聊這些華人科學(xué)家。

但是這其中他們受到的待遇是否公正，就要留待諸位來判斷了。

莊小威：沒有諾獎(jiǎng)卻已是無冕之王

莊小威算起來還是張鋒的老師：在張鋒本科就讀于哈佛時(shí)，就曾經(jīng)加入她的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行過一些研究。

雖然沒有得過諾獎(jiǎng)，但她的名字卻已經(jīng)傳遍了國內(nèi)生命科學(xué)領(lǐng)域，也算是蓋過了諾獎(jiǎng)一頭的無冕之王了。

2014年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)很有意思，三位物理學(xué)家貝齊格（Eric Betzig）、赫爾（Stefan Hell）、莫爾納爾（William Moerner）開發(fā)了超高分辨率熒光顯微鏡技術(shù)，為生命科學(xué)領(lǐng)域做出了巨大的貢獻(xiàn)，獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

而在頒獎(jiǎng)后，公眾號(hào)“賽先生”就提出了質(zhì)疑：莊小威有同等工作卻未獲諾獎(jiǎng)。

誰是莊小威？

莊小威年輕時(shí)最為傳奇的經(jīng)歷，應(yīng)該是14歲就考上了中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)少年班，并在四大力學(xué)課程中獲得了全部滿分，這應(yīng)該是中科大物理系史無前例的存在。

而后莊小威前往美國，正在攻讀博士的她對(duì)生物其實(shí)不感興趣，甚至分不清DNA和RNA的區(qū)別：生物是一門混亂的學(xué)科，細(xì)胞中各種分子混雜在一起，這相比于明確清晰的物理學(xué)就顯得非?；靵y。

直到她博士后加入了朱棣文的實(shí)驗(yàn)室，開始轉(zhuǎn)向自己完全不熟悉的生物學(xué)領(lǐng)域，開始了生物顯微鏡的研究，目的就是為了能看清混雜的生物分子。后來她就開發(fā)出了“成名作”——STORM（風(fēng)暴）。

我們想給這個(gè)方法起一個(gè)有力的名字，STORM在英文中的意思是“風(fēng)暴”，很響亮。
——莊小威

STROM的原理其實(shí)也不復(fù)雜：既然一次性我們看不清楚生物分子，那就分成幾次看。給大分子標(biāo)記上多個(gè)熒光，并且裝上可以控制的“開關(guān)”，讓它們依次發(fā)光，之后再把圖片整合，就能得到一個(gè)清晰的熒光圖像。

但是無獨(dú)有偶，就在她的文章于2006年8月9號(hào)發(fā)表在《自然·方法》雜志上之后一天，剛剛我們提到的諾獎(jiǎng)獲得者之一，貝齊格，也把他開創(chuàng)的熒光顯微鏡方法PALM發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，而他的方法原理也是類似的依次發(fā)光的方法。

這也導(dǎo)致在諾獎(jiǎng)公布之后，立刻引來了極大的爭議：明明同樣的工作，同樣的原理，發(fā)表的時(shí)間也極為相近，為什么不是莊小威獲得諾獎(jiǎng)？

后來諾貝爾獎(jiǎng)官方也給出了解釋：貝齊格早在1995年就發(fā)表了相關(guān)的論文，并在這個(gè)領(lǐng)域深耕多年。至于PALM和STORM的文章，貝齊格的文章投稿時(shí)間比莊小威要早將近四個(gè)月。所以諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C給了貝齊格。

但是莊小威并沒有被諾貝爾獎(jiǎng)束縛，她之后又相繼開發(fā)了升級(jí)版的STORM還有MERFISH技術(shù)，希望在破解生物分子圖像這條道路上繼續(xù)突飛猛進(jìn)。她也因此相繼獲得了具有300萬美金的“生命科學(xué)突破獎(jiǎng)”（科學(xué)界最高獎(jiǎng)金獎(jiǎng)項(xiàng)）等多項(xiàng)生物醫(yī)學(xué)大獎(jiǎng)。

你看，衍射極限（限制顯微鏡觀察分子的極限）已經(jīng)被技術(shù)克服，沒什么是不可能的。
——莊小威

周芷：文章一作卻無緣諾獎(jiǎng)

同樣是顯微鏡，還有一位優(yōu)秀的華人科學(xué)家也沒得到諾獎(jiǎng)并在當(dāng)時(shí)引起不小的爭議。

20世紀(jì)60到70年代，伴隨著著名的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)在1953年被發(fā)現(xiàn)，DNA、RNA這些分子生物學(xué)的內(nèi)容成為了研究的熱潮。

當(dāng)時(shí)的人們就發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌是一種非常好的研究對(duì)象：它們繁殖快，結(jié)構(gòu)簡單，易于實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)。最重要的是，當(dāng)時(shí)的觀點(diǎn)認(rèn)為，幾乎全部生物都是以DNA作為遺傳密碼，再轉(zhuǎn)錄成RNA最后表達(dá)成蛋白質(zhì)，也就是我們高中學(xué)過的“DNA-RNA-蛋白質(zhì)”這一中心法則。那么研究細(xì)菌就可以約等于是在研究哺乳動(dòng)物，也就是研究人類：

對(duì)大腸桿菌而言是正確的東西，對(duì)大象也是正確的。
——雅奎斯?莫諾（Jacques Monod，1965年因乳糖操縱子模型獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）

但是事實(shí)顯然不是這樣。

1976年，在冷泉港實(shí)驗(yàn)室研究腺病毒基因的理查德·羅伯特（Richard Roberts）就發(fā)現(xiàn)了一些端倪。腺病毒的基因在復(fù)制時(shí)會(huì)利用人的那一套我們剛剛說的“DNA-RNA-蛋白質(zhì)”的方法。所以通過研究腺病毒就可能可以研究人的DNA基因表達(dá)過程。

羅伯特和同事就想到一個(gè)思路：利用腺病毒表達(dá)出來的RNA信息，和對(duì)應(yīng)的DNA進(jìn)行匹配，那就可以確定這個(gè)基因表達(dá)過程了。

但實(shí)驗(yàn)失敗了，通過當(dāng)時(shí)生物化學(xué)的方法驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，RNA和DNA根本就匹配不上。經(jīng)過反復(fù)嘗試，他們知道自己的實(shí)驗(yàn)上沒有問題，但是這就和公認(rèn)的“DNA-RNA-蛋白質(zhì)”的中心法則相矛盾了??？

羅伯特想到的一個(gè)方法，是去找自己樓下做電子顯微鏡實(shí)驗(yàn)的同事幫忙解決。于是他找到了剛到冷泉港不久的臺(tái)灣科學(xué)家周芷（Louise T. Chow）。

周芷1943年生于湖南，長于臺(tái)灣，之后赴美國求學(xué)，接受了專業(yè)的病毒與核酸的電子顯微鏡培訓(xùn)，并在加入冷泉港實(shí)驗(yàn)室后通過自己的才能與努力，改進(jìn)了很多電子顯微鏡的使用方法，可以說是這方面的專家了。

……我們每周六早上都在思考一個(gè)又一個(gè)的方案，來嘗試解決這個(gè)問題……三月末的一個(gè)周六……我們找到周芷和Tom Broker（周芷丈夫，也是電子顯微鏡專家）討論電子顯微鏡能不能完成實(shí)驗(yàn)，他們說沒有問題。三天后，周芷完成了實(shí)驗(yàn)并給我們展示了結(jié)果……結(jié)果使我們大為興奮……
——理查德·羅伯特

結(jié)果是他們發(fā)現(xiàn)了RNA剪接現(xiàn)象（RNA splicing）——在DNA轉(zhuǎn)錄形成RNA之后，RNA還會(huì)經(jīng)過剪接的過程，把RNA中切掉一部分，再重新拼成新的，用于后續(xù)蛋白質(zhì)表達(dá)的RNA。所以因?yàn)镽NA和DNA并不一致，才會(huì)匹配不上。

而這項(xiàng)研究也改變了分子生物學(xué)家的認(rèn)知——細(xì)菌的表達(dá)體系和真核生物的表達(dá)體系是不一樣的。

最后他們的成果在1977年發(fā)表在《細(xì)胞》雜志，周芷因?yàn)閷?shí)驗(yàn)上的貢獻(xiàn)為第一作者（即最大貢獻(xiàn)者），羅伯特為最后作者（現(xiàn)在最后作者一般是指代通訊作者，即整個(gè)課題的領(lǐng)導(dǎo)人，但是當(dāng)時(shí)文章中并沒有標(biāo)注，所以也可以理解為是第四作者）。

而在16年后的1993年，羅伯特因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了RNA剪接，與同時(shí)發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象的麻省理工大學(xué)的菲利普·夏普（Phillip Sharp）教授一起共享了那一年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

而同為重要發(fā)現(xiàn)者，并進(jìn)行了主要實(shí)驗(yàn)的周芷就此被埋沒，而不為人所知。

這在當(dāng)時(shí)引起了一陣嘩然：剛剛我們提到的那篇文章周芷做出了主要的貢獻(xiàn)，并且為整個(gè)實(shí)驗(yàn)提供了可靠的證據(jù)，但卻沒有獲獎(jiǎng)，很多科學(xué)家都在為此鳴不平。

而另一種說法認(rèn)為，如果周芷要獲獎(jiǎng)，那么菲利普·夏普實(shí)驗(yàn)室那邊也有使用電子顯微鏡實(shí)驗(yàn)的人員，這樣四個(gè)人就超過了諾貝爾獎(jiǎng)的人數(shù)限制了。

1994年，周芷在臺(tái)灣中央研究院周報(bào)的采訪中做出了自己的回復(fù)：

這已是難以挽回的事實(shí)，只有靜待有心的科學(xué)史家去發(fā)現(xiàn)真相。
——周芷

但是這件事最終也沒有掀起太大的波瀾，相信大多數(shù)看到這的你，以前也沒有聽說過周芷這個(gè)名字。

2017年，在RNA剪接發(fā)現(xiàn)40周年的一次會(huì)議上，周芷放出了當(dāng)時(shí)羅伯特的備忘錄（即上面羅伯特的引述），才讓大家知道了她的貢獻(xiàn)。

陳列平：癌癥免疫療法先驅(qū)之一

2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)頒發(fā)給了詹姆斯·艾里森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們對(duì)于“通過抑制免疫負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了新的癌癥治療方法”的貢獻(xiàn)。

這項(xiàng)研究的意義對(duì)于癌癥的治療可以說是意義重大，其關(guān)鍵在于“免疫檢查點(diǎn)”（Immune checkpoint）。這有點(diǎn)類似于一個(gè)免疫系統(tǒng)的剎車——要是沒有這個(gè)“免疫檢查點(diǎn)”，免疫系統(tǒng)就會(huì)隨便攻擊身體，造成嚴(yán)重的影響。但是換個(gè)角度，如果我們能有選擇地打開這個(gè)免疫檢查點(diǎn)，那么就可能讓免疫細(xì)胞去攻擊癌細(xì)胞，進(jìn)而達(dá)到治療癌癥的目的。

這些“免疫檢查點(diǎn)”研究的最具體的就包括：CTLA-4、PD-1等等。

而這其中艾里森實(shí)驗(yàn)室就將CTLA-4應(yīng)用到了黑色素瘤的治療當(dāng)中，是這一療法的開創(chuàng)者；而本庶佑則在1992年發(fā)現(xiàn)了PD-1，隨后逐漸將其應(yīng)用到了癌癥治療，并且可以治療的癌癥范圍要遠(yuǎn)多于CTLA-4，因此也有著更大的應(yīng)用意義。

但是這些免疫檢查點(diǎn)其實(shí)并不單單是他們兩個(gè)人發(fā)現(xiàn)的，其中還有好幾位科學(xué)家都做出了巨大的貢獻(xiàn)，其中一位就是華人科學(xué)家陳列平。

陳列平于1977年文革恢復(fù)高考后，考入了福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)醫(yī)，之后又進(jìn)入了北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院攻讀免疫學(xué)，并出國留學(xué)深造。而在后續(xù)的研究過程中鑒定出了PD-L1分子和腫瘤微環(huán)境有關(guān)（當(dāng)時(shí)還叫做B7-H1，后來因?yàn)楹蚉D-1相關(guān)而更名），之后學(xué)醫(yī)的他又不斷研究將這一分子應(yīng)用到了臨床之中，為腫瘤免疫治療打開了一個(gè)全新的篇章。

因此在諾貝爾獎(jiǎng)公布之時(shí)，看到?jīng)]有陳列平的名字，不少科學(xué)家都為之惋惜并抱打不平（似曾相識(shí)的場景）：陳列平明明做出了不遜于艾里森和本庶佑的貢獻(xiàn)，為什么沒有獲得諾貝爾獎(jiǎng)？

其實(shí)同樣被疑問的還有弗里曼（Gordon Freeman）和夏普（Arlene Sharpe），這似乎也成了諾貝爾獎(jiǎng)人數(shù)限制的又一個(gè)爭議例子。

首先CTLA-4并不是詹姆斯-艾利森發(fā)現(xiàn)的……艾利森只是首次將其作用聯(lián)系到癌癥治療方面，而本庶佑雖然發(fā)現(xiàn)了PD-1，但是機(jī)制并不是他發(fā)現(xiàn)的，腫瘤治療更是與他無關(guān)。但這兩位在宣傳鼓動(dòng)方面確實(shí)勝出我很多……
——陳列平

其實(shí)除了諾貝爾獎(jiǎng)，陳列平其實(shí)還遭到了很多的挫折。2012年，陳列平帶著自己的腫瘤免疫療法希望回國組建團(tuán)隊(duì)。但是在評(píng)審過程中評(píng)委們覺得這項(xiàng)工作并不是那么重要，也不符合國家的戰(zhàn)略需求，科研經(jīng)費(fèi)也被砍掉了90%。

最后陳列平只能在自己的母校福建醫(yī)科大學(xué)和當(dāng)?shù)卣闹С窒陆⒀芯克?，開展自己的實(shí)驗(yàn)。

但陳列平并沒有因此受挫，并不斷用自己的方式堅(jiān)持著科研工作，成為一名“孤獨(dú)探索者”，努力用自己的研究幫助更多為癌癥所困的患者。

你要想在一個(gè)領(lǐng)域里有所成就，就不要過于考慮別人對(duì)你的評(píng)價(jià)。作為一名研究人員，不要老想進(jìn)入主流科學(xué)，因?yàn)橐坏┏蔀椤髁骺茖W(xué)家’，那說明你的創(chuàng)新能力可有問題了。
——陳列平

我們在這里陳述這幾位華人科學(xué)家并不是想要批判諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)審機(jī)制有什么問題，更多的是希望能給大家介紹他們的貢獻(xiàn)，不要讓他們因?yàn)闆]有得到諾獎(jiǎng)而不為人所知。

但是從這三位科學(xué)家的經(jīng)歷我們也可以看到，一方面諾貝爾獎(jiǎng)的三人人數(shù)限制確實(shí)存在一定的局限，尤其是在如今這個(gè)跨學(xué)科研究日益重要的時(shí)代，三個(gè)人有時(shí)候很難涵蓋住一個(gè)科研領(lǐng)域的全部突出貢獻(xiàn)者，就像周芷、陳列平、張鋒一樣，他們的領(lǐng)域可能是四個(gè)人或者五個(gè)人，諾貝爾獎(jiǎng)就很難做到“雨露均沾”，而這樣往往就會(huì)引起巨大的爭議。

另一方面對(duì)于外國人的歧視，以及對(duì)女性的歧視，雖然已經(jīng)在極力消除，但是在這樣的國際大獎(jiǎng)上仍然有一定的影子。我們的科學(xué)研究，尤其是原創(chuàng)性的研究如何能被國際社會(huì)進(jìn)一步認(rèn)可，將是未來我國科學(xué)發(fā)展的一個(gè)重要命題。

畢竟這不是不可跨越的，日本就在二十年內(nèi)涌現(xiàn)了近20位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，作為“后起之秀”的中國，未來不可限量。

參考資料：

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• 莊小威有同等工作卻未獲諾獎(jiǎng)，賽先生，http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2014/10/304925.shtm

• 從天才少女到憾失諾獎(jiǎng)的莊小威：看電影一樣看細(xì)胞，澎湃新聞，http://paper.sciencenet.cn/htmlnews/2017/6/380955.shtm

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• 陳列平與諾獎(jiǎng)失之交臂，但他的貢獻(xiàn)遠(yuǎn)比諾獎(jiǎng)重要，知識(shí)分子，https://tech.sina.com.cn/d/f/2018-10-01/doc-ifxeuwws0187907.shtml

• Were 3 scientists 'snubbed' by the Nobel Prize in medicine??https://www.advisory.com/daily-briefing/2018/10/04/nobel-prize