一直以來想寫但又害怕寫的靶點是RAS，但越是難的靶點越要進行資料的整理追蹤，KRAS突變發(fā)生于約25%的癌癥病例中，主要見于肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌，與極差的疾病預后有關(guān)。特別是在胰腺癌領(lǐng)域，93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突變，一種常見的致病基因。根據(jù)公開報道的數(shù)據(jù)，年輕的胰腺癌患者（<50歲）更常出現(xiàn)非突變KRAS基因。但由于靶點的難以成藥性，藥物研發(fā)進展緩慢，而一些突變率較低的靶點卻迎來突破：胰腺癌中的BRCA、膽道癌中的IDH1或FGFR2。那期望通過梳理RAS靶點進展，能夠追蹤潛在靶點的突破歷程。

——快 訊——

KRAS G12C抑制劑——adagrasib

• 2022年12月13日，美國FDA宣布加速批準Mirati公司KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者先前至少接受過一種全身性療法。這是FDA批準的第二款直接抑制KRAS突變體活性的靶向療法。

  
  

Adagrasib是一款具有高度特異性的強力口服KRAS G12C抑制劑，經(jīng)過優(yōu)化設(shè)計具有持久的靶點抑制能力。Adagrasib具有長達24小時的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過血腦屏障，有助于最大限度地發(fā)揮藥物效力。2021年6月，美國FDA授予它突破性療法認定，用于治療攜帶KRAS?G12C突變的經(jīng)治非小細胞肺癌患者，同期，再鼎醫(yī)藥獲得了adagrasib在大中華區(qū)的研究、開發(fā)、生產(chǎn)及獨家商業(yè)權(quán)利。

KRAS p.G12C藥物——Sotorasib

• 2021年5月28日，美國FDA加速批準安進公司研發(fā)的索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras，藥品編碼：AMG-510）上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者至少接受過一種全身性治療。

• 2021年1月12日，百濟神州與安進合作的靶向KRAS p.G12C藥物AMG510（Sotorasib）被NMPA納入“擬突破性治療藥物品種”。

• 2020年12月，F(xiàn)DA已授予AMG 510突破性藥物資格（BTD）和實時腫瘤學審查資格（RTOR）。用于治療既往接受過至少一種系統(tǒng)性治療的攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

由此，Sotorasib是經(jīng)過近40年研究后批準的第一個KRAS靶向療法，也是唯一一個批準用于治療KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的靶向藥物。

但Sotorasib近期的表現(xiàn)有些差強人意。

• 2022年ESMO，sotorasib在非小細胞肺癌中的首次隨機、對照III期臨床試驗CodeBreaK 200的詳細驗證數(shù)據(jù)披露。結(jié)果顯示，sotorasib對比多西他賽顯著改善了mPFS：5.6個月vs. 4.5個月（HR，0.66 [95% CI：0.51，0.86]；P=0.002）。Sotorasib的ORR也顯著高于多西他賽:28%vs.13%（P<0.001）。然而，遺憾的是，關(guān)鍵次要終點總生存期卻沒有實現(xiàn)顯著差異：10.6個月和 11.3 個月（HR，1.01 [95% CI：0.77, 1.33]；P=0.53）。

這樣的結(jié)果，一度讓我有些遲疑，作為加速附條件批準上市的Sotorasib，為何III期確證性研究的主要終點采用的是PFS而不是OS？PFS獲益，而OS不獲益，是否意味著這個適應癥要收回？查閱資料發(fā)現(xiàn)，FDA指導要求多西他賽組的患者能夠在疾病進展后交叉接受Sotorasib。這種轉(zhuǎn)變保持了PFS主要終點的統(tǒng)計功效。足見對于無藥物可及的未滿足的臨床需求，F(xiàn)DA還是基于患者獲益最大化的原則，進行藥物的盡可能可及，展示出人性的光輝。也凸顯出企業(yè)提前與藥監(jiān)部門溝通的必要性。

綜上，兩款KRAS 藥物，都采用了國內(nèi)引進的商業(yè)合作戰(zhàn)略。再鼎和百濟神州也是license-in的翹楚，對于既往“不可成藥”靶點產(chǎn)品的國內(nèi)商業(yè)化運作，也是從biopharma向MNC邁進的必然一步。接下來，讓我們梳理下KRAS成藥的艱難歷程。

——KRAS靶點回顧——

RAS基因家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突變最為常見，大約占85%。數(shù)據(jù)顯示：KRAS突變發(fā)生于約25%的癌癥病例中，主要見于肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌，與極差的疾病預后有關(guān)。其中，KRAS p.G12C突變是最常見的KRAS突變之一，具體指KRAS 12位的甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼?。該突變存在?3%的肺腺癌， 3%的結(jié)直腸癌、2%的子宮癌和1%的間皮瘤中，胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突變（＜1%）。盡管KRAS是實體瘤中最常改變的致癌蛋白，但由于突變亞型中缺乏藥理學上可靶向的受體口袋，它在既往歷史上被認為是“不可成藥的”。而隨著KRAS p.G12C藥物——Sotorasib的上市，逐漸敲開了一道門縫。

腫瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突變率

RAS信號通路和靶向該通路治療癌癥的方法

已經(jīng)開發(fā)了許多直接抑制劑來靶向突變RAS蛋白，無論是處于非活性的、與GDP結(jié)合的狀態(tài)（“KRAS-off抑制劑”）或處于其活性GTP結(jié)合狀態(tài)（“RAS-on抑制劑”）。許多該靶點抑制劑正在臨床試驗中進行療效和安全性的評估階段。RAS信號通路具有許多上游和下游介質(zhì)，它們是與RAS抑制劑聯(lián)合治療，以改善抗腫瘤反應并減輕固有和獲得性耐藥性的潛力靶點。針對突變RAS表位的治療性癌癥疫苗和靶向致癌RAS亞型的基于小干擾RNA（siRNA）的腫瘤治療方法也正在開發(fā)中。

備注：ILK，整合素連接激酶；mTORC2、mTOR復合物2；PI3K、磷脂酰肌醇3-激酶；RTK、受體酪氨酸激酶。

KRAS靶向腫瘤治療進展匯總

KRAS突變對腫瘤免疫微環(huán)境的影響

KRAS突變對腫瘤免疫微環(huán)境有許多影響，包括巨噬細胞的激活和募集、M1至M2巨噬細胞的極化，以及通過對MHC–T細胞受體（TCR）和PD-L1–PD-1信號傳導的影響以及通過髓源性抑制細胞（MDSC）和調(diào)節(jié)性T（Treg）細胞的激活來抑制CD8+T細胞?？傊[瘤微環(huán)境中的這些改變?yōu)橹委烱RAS突變惡性腫瘤提供了干預機會。

備注：DC，樹突狀細胞；ICAM1，細胞間粘附分子1

自從三十多年前發(fā)現(xiàn)肺癌中的KRAS突變以來，KRAS靶向藥物的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)取得了長足的進展，目前正在臨床研究多種抑制劑、組合方法和新的替代靶向方法。然而，關(guān)于KRASG12C抑制劑的數(shù)據(jù)顯示，這些藥物遠沒有達到預期療效。但毫無疑問，KRASG12抑制劑的開發(fā)進展最快，已經(jīng)有藥物進入臨床實踐階段。未來，期望有更多的細分類型患者能夠有更為有效治療方案的需求滿足。