抗衰老藥物開發(fā)的未來展望
“最是人間留不住，朱顏辭鏡花辭樹”，人總是要老的，衰老是一種不可逆轉的自然過程。人老了，不一定都患病，但衰老卻會給疾病可乘之機。而一旦患上老年病，就會出現病理性衰老，反過來又會加速機體的老化。
隨著醫(yī)學的發(fā)展，人們逐漸認識到實現“長生不老”不太現實。但是，可以適當干預衰老進程和壽命長短。世界頂級期刊Nature Reviews Drug Discovery?上發(fā)表的一篇綜述，列出了最具希望的研究性抗衰老療法。今天，我們解讀一下。
1.衰老，世界性難題
隨著醫(yī)學的進步，人類壽命逐漸延長。但是，也隨著人類文明進步，人類生育率逐漸下降。于是乎，世界人口的年齡化變得嚴重起來。按照目前趨勢，以后更多國家將面對更多老年人（65歲以上）的出現。然而，令人遺憾的是，人類的健康壽命（healthspan）卻并沒有同步增長。衰老是癌癥、心血管疾病、癡呆癥等疾病最主要的風險因素。人口老齡化將成為世界的經濟增長和可持續(xù)性發(fā)展的重大威脅。
世界人口的年齡分布
全球老齡化問題逐年加劇，抗衰老研究熱潮隨之而來。各種抗衰老藥物（例如NAD +前體、白藜蘆醇、二甲雙胍、雷帕霉素、阿司匹林）和療法（Senolytics療法、干細胞療法、間歇性飲食）也相繼被發(fā)掘出來，很多已進入臨床試驗。
2.衰老的生理機制通常，預防衰老的手段包括合理鍛煉、健康飲食和良好的生活習慣。然而，這些措施雖然有效，但不足以預防老年人中因衰老出現的疾病。
人類衰老過程背后的生理機制，主要聚焦于：基因組不穩(wěn)定性、端?？s短、表觀遺傳改變、蛋白質穩(wěn)態(tài)的喪失、營養(yǎng)吸收能力下降、線粒體異常、細胞衰老、干細胞耗竭、細胞通訊的改變。衰老是一個動態(tài)的過程，漸進的、多步驟的、最終不可逆的。成體干細胞存在于人體的不同組織中，為器官提供生長和再生能力，維持體內平衡。人體組織的再生能力取決于成體干細胞取代受損組織或細胞的能力和潛能
衰老的十大特征
一個里程碑事件是，科學家們在1939年發(fā)現了限制熱量攝入可延長小鼠和大鼠的壽命。首次證明了衰老過程是可塑的。目前，預防衰老的手段，主要包括限制熱量（特別是mTORC1信號通路），清除衰老細胞，激活內源性干細胞的活力，還有移植腸道微生物組等。可能通過誘發(fā)自噬，消除慢性炎癥等起作用。
3.科學抗衰，越來越近
隨著我們對衰老的深入了解，運用科學手段延緩衰老漸行漸近。目前，衡量抗衰老手段是否靠譜的主要標準包括：
可延長動物壽命。
可鑒定衰老緩解的人類生物標志物。
副作用要少。
實驗結果可重復。
毒性人類可接受。
基于以上五大標準，靠譜的抗衰老手段包括：
雷帕霉素和mTOR抑制劑
雷帕霉素（rapamycin）可以說是鼎鼎大名的存在。雷帕霉素可以抗真菌，還可以抑制細胞的生長和參與免疫調節(jié)。哺乳動物的TOR基因被稱為mTOR。
雷帕霉素受體激活后，可通過調節(jié)mRNA翻譯、自噬、線粒體功能、核糖體合成及代謝等生物學過程，促進細胞生長與增殖。TOR與飲食限制相關。在飲食限制條件下，能量分配會從進行生殖傾向于維持體細胞運行，從而延長壽命。在小鼠中的實驗發(fā)現，在20個月的小鼠中開始使用雷帕霉素也能夠起到延壽的效果。要知道20個月的小鼠跟65歲的人類衰老過程相當。
雷帕霉素不但能夠延長動物壽命，而且能夠延長它們健康生活的壽命。它不但能夠抑制癌細胞的生長，而且延緩認知下降、心血管功能失常、牙周炎等多種生理過程。然而，遺憾的是雷帕霉素毒副作用比較嚴重，包括高血糖、高脂血、腎毒、傷口愈合受損，降低血小板數量和免疫抑制。目前研究顯示，降低雷帕霉素的用量，可在減少毒副作用的同時進行抗衰老。
例如，免疫衰老（immunosenescence）是老年人中的一個重要問題，這會導致感染的增加，疫苗的效果不明顯。部分原因是造血干細胞生成的淋巴細胞數目減少。在一項臨床試驗中，名為RAD001的mTOR抑制劑的治療，能夠提高志愿者接受流感疫苗接種之后生成的抗體滴度。
靶向衰老細胞
衰老細胞是衰老的關鍵驅動因素，衰老細胞的典型特征是細胞周期停滯，并發(fā)展為多方面的衰老相關分泌表型（Senes-Cence-associated Secretory Phenotype, SASP ），可分泌多種促炎因子、趨化因子，導致慢性炎癥狀態(tài)，誘導周圍組織損傷。這也導致了與衰老相關性疾病的發(fā)生，如2型糖尿病、心血管疾病、自身免疫病等。
靶向衰老細胞的方法主要分為兩類：一類為衰老細胞裂解劑（senolytics），它們的作用是清除衰老細胞。另一類方法則試圖對抗衰老細胞分泌的多種細胞因子的作用。
2015年，美國梅奧醫(yī)學中心的 James Kirkland 博士等在Aging Cell?雜志發(fā)表論文，文章提到正處于臨床試驗中的Senolytics療法是延緩衰老的一種療法。Senolytics療法可以能夠選擇性地誘導衰老細胞死亡，由兩種成分組成：達沙替尼和槲皮素。其中，達沙替尼可清除衰老的人脂肪細胞祖細胞，而槲皮素可以殺傷衰老的人內皮細胞，兩者聯合使用效果更強。
總體來看，靶向衰老細胞具有廣闊的前景。例如，目前大多數衰老細胞裂解劑也并非只會影響衰老細胞，也會影響非衰老細胞。因此，未來方向是精準靶向衰老細胞，盡可能避免潛在的不良作用。
二甲雙胍
二甲雙胍是治療2型糖尿病的常見藥物。臨床前研究表明，二甲雙胍能夠將線蟲壽命延長36%。不過在小鼠模型中，二甲雙胍對長壽小鼠的作用并不明顯，但在容易患上癌癥的短壽小鼠產生延壽作用。
從機理上看，二甲雙胍的作用與控制飲食類似，可以提高胰島素敏感度。二甲雙胍的作用可能源于對糖尿病的控制，而不是對衰老的影響。
一項名為“使用二甲雙胍抗衰老”（Targeting Ageing with Metaformin, TAME）的研究計劃在3000名非糖尿病患者（65-79歲）中研究二甲雙胍的抗衰老作用。這一研究將為二甲雙胍在抗衰老方面的開發(fā)提供寶貴的信息。
卡波糖
衰老過程中常見的現象是代謝功能失常。維持血糖控制，能夠延緩衰老。阿卡波糖是一種細菌產物，它能夠抑制小腸中α-葡萄糖苷酶的活性，從而減緩淀粉或雙糖分解為葡萄糖的速度。在臨床實踐上，用于預防餐后高血糖、減肥和改善血糖控制。
在小鼠衰老研究中，阿卡波糖能夠將雄性小鼠的中位壽命延長22%，但是對雌性小鼠的壽命延長只有5%。（編者注：男女有別？）除了模擬飲食限制，阿卡波糖可能還通過其它機制延長動物壽命。因為飲食限制會導致血液循環(huán)中的FGF21水平下降和動物活動水平提高，然而阿卡波糖對動物這些指標的影響相反。
亞精胺
亞精胺（spermidine）是一種天然存在的多胺，它在自噬過程中起到關鍵性作用。在動物模型和某些人類組織中隨著衰老的發(fā)生，亞精胺水平下降。
亞精胺在酵母、線蟲、果蠅和小鼠模型中都能夠延長動物壽命，在細胞培養(yǎng)環(huán)境中能夠提高人類免疫細胞的生存。
亞精胺發(fā)揮抗衰老的作用機制，其中包括提高自噬功能，降低胰島素/IGF信號，和提高免疫力等等。自噬作用的提高與多種抗衰老藥物相關，進一步探索它的下游機制，以及發(fā)現誘發(fā)自噬作用的最佳手段，對開發(fā)抗衰老藥物非常重要。
NAD+
NAD+是一種催化細胞代謝功能的輔酶。在哺乳動物中它的水平隨著衰老而降低。Sirtuins為總體的代謝調節(jié)因子，控制熱量攝入，預防衰老。
NAD+是所有活細胞中關鍵的氧化還原輔酶。隨著衰老，NAD+水平和sirtuins的活性會降低；隨著肥胖，NAD+水平和sirtuins的活性同樣會降低。
當限制熱量、禁食、葡萄糖限制，或運動都會使得NAD+水平升高，可促進健康壽命延長。使用NAD+補充劑可能會產生壽命延長。NAD+水平下降可能加速衰老，而在衰老時，補充適量的NAD+可能具有保護作用。
NAD+不會被細胞吸收，因此無法直接補充。利用NAD+的合成通路，可以通過補充NAD+的前體來提高它的水平。最常被檢測的兩種前體為煙酰胺核糖（NR ）和煙酰胺單核苷酸（NMN）。這兩種化合物在多種年齡相關疾病的動物模型中起到保護作用。
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抗衰老藥物開發(fā)的未來展望
健康長壽是人類的終極目標，而健康長壽意味著要對抗衰老和疾病。針對衰老開發(fā)的藥物，已經證實有多種可以延長小鼠壽命的藥物。限制熱量（特別是mTORC1信號通路）和靶向衰老細胞，是前景看好的兩種抗衰老策略。如何實現靶向效果最好，是藥物開發(fā)面對的主要挑戰(zhàn)之一，局部用藥（例如治療膝關節(jié)炎）可能比全身用藥更安全。
藥物抗衰老研究依舊是一條任重而道遠的道路。
令人欣喜的是，適量運動依然是一種真正可以延緩衰老和提高生活質量的有效方式。熱量限制（比如5+2限制飲食法也可）可顯著改善人類生活質量。
